如何优化PD1免疫治疗的使用上海市肺科医院肿瘤科 郑迪 在上一篇科普文章“什么样的肺癌病人适合PD1免疫治疗？”中，我们了解到什么样的病人适合PD1免疫治疗以及PD1免疫治疗的理想条件：一、病人的肿瘤细胞已被自身的T淋巴细胞准确识别。二、这些已具备识别肿瘤细胞的T淋巴细胞亚克隆在淋巴结中定向增殖并通过血管回流到肿瘤组织内。三、肿瘤细胞通过表面表达的PDL1与T淋巴细胞表面的PD1结合产生对T淋巴细胞免疫攻击的抑制。因此，尽可能地使病人满足这三个条件可以优化PD1免疫治疗，使其疗效进一步提高。要想了解如何满足这三个条件，就必须了解肿瘤免疫反应的机制（见图1）为满足第一个条件首先可以通过其它治疗手段造成对肿瘤细胞的杀伤，促使肿瘤细胞破坏后释放出更多的肿瘤相关抗原，提高被免疫细胞捕获和识别的机会，在这个环节可以尝试联合传统化疗、放疗和靶向治疗，其次可以采用一些免疫反应激动剂提高树突状细胞对肿瘤抗原的递呈效率，比如可以尝试联合使用α干扰素、单核巨噬细胞克隆刺激因子等，另外还能通过下调各种抑制T细胞活化机制，在这个环节可以尝试联合CTLA4抑制剂（依匹单抗）、IDO抑制剂以及GITR激动剂等，最终提高肿瘤细胞被免疫细胞识别和产生免疫反应的机会。第二个条件简单地说可以通过促使肿瘤组织内的供血血管正常化，利于已活化的T淋巴细胞在相关细胞因子的作用下回流入肿瘤组织产生精准的免疫杀伤,比如联合各种抗血管新生的小分子或抗体药物。第三个条件就比较容易理解了，使用PD1或PDL1抗体分别结合表达在淋巴细胞或肿瘤细胞表面PD1或PDL1蛋白，解除PD1/PDL1抑制机制对T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的作用。但是，上述的这些联合策略大都处于临床研究阶段，目前已经证实的只有局部晚期不可切除的非小细胞肺癌同步放化疗后联合使用PD1免疫治疗能明显延长无疾病复发的生存时间，而有的联合策略虽然在二期临床研究中看到了非常不错的结果，但还需要在大规模的三期临床研究验证，比如不适合靶向治疗的晚期非小细胞肺癌初治使用PD1单抗联合化疗比单独使用化疗有更长的无疾病进展生存时间。有些联合策略在二期临床研究虽然得到了不错的结果，但在大规模的三期临床研究中并没有被证实有效，比如PD1单抗联合CTLA4单抗，即在初治晚期非小细胞肺癌使用两种免疫检测点单抗联合策略并未证实比传统化疗更有效。因此，如何更进一步优化PD1免疫治疗疗效未来还有很多的问题需要解答。大家还需要了解有关肺癌哪些方面的问题请留言，我会尽可能地在后续科普文章中进行解答，谢谢关注！ 更多>

PD1免疫治疗与细胞免疫治疗是一回事吗？ 上海市肺科医院肿瘤科 郑迪 在上一篇科普文章“什么是PD1免疫治疗？”中我给大家给介绍了肿瘤免疫治疗的基本原理和PD1免疫治疗的作用机制，那么PD1免疫治疗与过去常说的细胞免疫治疗是一回事吗？尤其是前段时间网上热炒的“魏泽西”事件中的生物免疫治疗又是怎么一回事呢？现在我们已经了解了机体通过免疫反应对肿瘤细胞产生杀伤效应必须具备至少两个关键因素：第一，免疫细胞能准确识别拟被杀伤的肿瘤细胞，不会“误伤”到周围的正常组织细胞。第二，有足够数量的有活性的免疫细胞，否则即使识别出了肿瘤细胞，也无法通过免疫反应来清除。过去常说的细胞免疫治疗是从病人外周血中抽提分离出免疫细胞，并在体外培养增殖，同时予以相应的细胞因子刺激，增强其杀伤活性，然后再回输入病人体内希望对肿瘤产生杀伤作用。第一代的细胞免疫疗法比如：LAK、NK、CIK和DC（无抗原）-CIK等，大都是这个原理。这一代的细胞免疫治疗都有一个缺点，就是这些免疫细胞经过体外培养后杀伤活性增加了，却没有提高它们对肿瘤细胞的识别能力，最终导致无法对肿瘤细胞产生有效杀伤，类似“有勇无谋”，增强了免疫细胞的杀伤能力，但没有让它们变得更聪明，因此在没能对肿瘤细胞进行有效杀伤的同时，反而会因为“误伤”正常细胞组织导致的副作用。第二代的细胞免疫治疗有了改进，在体外培养的免疫细胞能识别一些肿瘤抗原，即比第一代的免疫细胞聪明一些了（详见图1）。图1:自体免疫细胞治疗肿瘤原理但是，俗话说“道高一尺，魔高一丈”，每个病人体内的肿瘤细胞大都不一样，尤其是大多数肺癌病人体内的肿瘤细胞都没有这些常见的肿瘤抗原表达，所以这类细胞免疫治疗在大规模的临床试验研究中无法证实其有效性，而这也一直被世人所诟病，也是其在“魏泽西”事件中备受指责的一个重要因素。随着肿瘤精准治疗时代的到来，细胞免疫治疗也出现了重大突破，即CAR－T细胞免疫治疗在国外获批进入了临床应用。首先通过对病人肿瘤细胞进行检测，明确肿瘤细胞表达的特异性抗原后，在体外对抽提分离出来的免疫细胞进行一系列的基因改造，使得它能识别这个特异性的肿瘤抗原，并大量增殖后回输入病人体内，以达到对肿瘤细胞精确定向高效杀伤，这就是所谓的第三代细胞免疫治疗（见图2）。该疗法已经在白血病和淋巴瘤的治疗中得到业内的广泛认可，但是在包括肺癌在内的实体瘤领域尚须进一步的研究，因为不同肿瘤、不同个体的肿瘤特异性抗原都不一样，而且有些肿瘤细胞具有不表达或降低肿瘤表达相关特异性抗原的能力，以逃避免疫细胞对它的杀伤。因此，CAR－T细胞免疫疗法走进肺癌的临床实践尚须时日。图2: 个体特异性细胞免疫治疗 在上一篇科普文章“什么是PD1免疫治疗？”中，我们已经了解到PD1免疫治疗的原理，认识到病人接受PD1免疫治疗产生疗效的基础是：一，病人体内有足够多的有杀伤活性的免疫细胞，同时能识别出体内的肿瘤细胞，二，病人体内的肿瘤细胞是通过高表达PDL1来抑制免疫细胞对它的攻击。与前述的细胞免疫治疗相比，PD1免疫治疗是利用病人体内自身原有的免疫细胞对肿瘤进行攻击，并没有在体外对这些免疫细胞在数量上和功能上进行调整，只是针对肿瘤细胞的某一特定免疫逃逸机制（PD1/PDL1）进行干预，也就是说病人体内的免疫细胞本已经“够强够聪明”了，但是肿瘤细胞非常“狡猾”，利用PD1/PDL1免疫抑制信号来逃避免疫细胞的攻击，而PD1免疫治疗则是通过精准的阻断并中和了PD1/PDL1的免疫抑制信号，从而释放出免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。而细胞免疫治疗需要在体外根据不同病人的不同肿瘤特异抗原培养出有针对性的CAR－T细胞，即把原有杀伤活性低也不能准确识别肿瘤细胞的免疫细胞通过在体外进行基因改造和扩增后，使其变得“又强又聪明”，回输入体内后才能高效精准地杀伤肿瘤细胞。因此，这两种不同的免疫治疗都有不同的适用条件，我会在下一篇文章中再给大家介绍“什么样的病人适合使用PD1免疫治疗？”。 更多>