乙胺吡嗪利福异烟片知识库

专家解读

韩顺利

副主任医师

适应症：

肺结核、肺外结核

疗效：

由抗结核治疗一线药物组成的复合制剂，疗效较好。仅能用于强化期治疗。

安全性：

临床常见胃肠道及肝功能异常，导致停药。

使用便捷性：

服用方便。但一旦对其中某种成份发生不良反应，需停用调整方案，给使用带来不便。

禁忌

1.对利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇或任何辅料过敏者禁用;

2.肝功能不正常者、胆道梗阻者、3个月以内孕妇、痛风患者、精神病、癫痫病患者、糖尿病有眼底病变者、卟啉症禁用;

3. 严重肾功能不全患者禁用;

4. 禁忌与伏立康唑和蛋白酶抑制剂联合使用(详见【药物相互作用】)。

不良反应

据文献报道如下：

出现频率：

常见不良反应：>1/100

不常见不良反应：≥1/1,000 和 ≤1/100

罕见不良反应： ≥1/10,000 和 ≤1/1,000

极罕见不良反应：<1/10,000

一、利福平连续和间歇治疗过程中的不良反应

1、血液和淋巴系统失调

罕见：暂时性白细胞减少，嗜酸性粒细胞增多。在少数情况下，间歇治疗比连续治疗更容易出现血小板减少，血小板减少性紫癜的症状。有报道表明，如果在出现紫癜以后继续服用利福平，会出现脑出血并发生死亡。溶血和溶血性贫血。

2、内分泌失调

罕见：月经紊乱(极少数情况出现闭经);引发艾迪生症患者出现危象。精神失常精神错乱。

3、神经系统失调

常见：疲劳、困倦、头痛、轻度头痛、眩晕。

罕见：共济失调，肌无力。眼部异常

常见：眼红，并可造成隐形眼镜永久变色。

罕见：视力障碍。严重症状，例如渗出性的结膜炎。

4、胃肠道异常

常见：厌食、恶心、腹痛和胃胀。

罕见：呕吐、腹泻、糜烂性胃炎及假膜性结肠炎。皮

5、肤及皮下组织异常

常见：脸红、瘙痒、皮疹、荨麻疹。

罕见：严重的全身过敏反应，如：剥脱性皮炎、Lyell's综合症、类天疱疮。

6、肝胆异常

常见：无症状的肝药酶增高。

罕见：肝炎、黄疸、诱导性卟啉病。

7、肾脏和泌尿系统异常

罕见：血尿素氮、尿酸含量增高，急性肾衰引起血红蛋白尿、血尿及慢性间质性肾炎、肾小球肾炎、肾小管坏死。

8、一般不良状况

常见：体液及分泌物如尿液、唾液、泪液、粪便、痰液及汗液可呈橘红色。

罕见：虚脱，休克，水肿。利福平间歇疗法或停药后恢复治疗的不良反应当患者使用利福平时，不是按每天的常规用药或暂时中断给药后的恢复治疗，常见“流感样综合症”发生，可能由于免疫病理反应引起的。表现为发热、震颤、头痛、头晕和肌肉疼痛等。偶可发生血小板减少、紫癜、呼吸困难、哮喘、溶血性贫血、休克和急性肾衰。当利福平暂时停药恢复治疗或利福平给予每周一次剂量(≥25mg/kg)时，这种严重的综合症可能突然发生，而不出现在进行性的“流感样综合症”中。

二、异烟肼的不良反应

1、血液和淋巴系统异常

罕见：嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、贫血(血溶性贫血，缺铁性贫血)。

非常罕见：粒细胞缺乏。

2、内分泌异常

罕见：干扰个别激素的肝脏代谢、导致月经紊乱、男性乳房发育、库兴氏综合症、难以控制的糖尿病、高血糖症、代谢性酸中毒。 3、精神异常

罕见：精神失常、过度兴奋、欣快、失眠。

4、神经系统异常

常见：周围神经炎(常见于剂量大、营养不良、酗酒、慢乙酰化和糖尿病患者)表现为手脚麻木、针刺感。

罕见：视觉神经损害、抽搐、头晕、头痛、病毒性脑炎、大剂量可提高癫痫病患者癫痫发作的频率。

5、胃肠道异常

常见：恶心、呕吐、上腹部疼痛。

6、肝胆异常

常见：肝功能障碍(通常血清转氨酶水平轻度或一过性增高)，常见的前驱症状是食欲不佳、恶心、呕吐、疲劳、抑郁和虚弱。

罕见：肝炎、重度肝炎。

7、一般不良状况

常见：过敏、药疹、发热。

罕见：过敏、口干、烧心、尿频、风湿、全身性红斑狼疮症、糙皮病、血管炎、淋巴结病变、痤疮。

三、吡嗪酰胺的不良反应

1、血液和淋巴系统异常

罕见：血小板减少、缺铁性贫血、凝血障碍、脾肿大。

2、胃肠道异常

常见：恶心、呕吐、厌食、腹痛。

3、肝胆异常

常见：早期治疗过程中血清转氨酶中度或一过性增高，卟啉病。

罕见：与剂量有关的严重肝中毒、肝肿大、黄疸。

4、肾脏和泌尿系统异常

常见：高尿酸血症(通常无症状)，痛风。

罕见：慢性间质性肾炎，尿潴留。

5、一般不良状况

常见：过敏、轻度关节痛、肌肉痛。

罕见：过敏、皮疹、光过敏、荨麻疹、瘙痒、发热、痤疮。

四、乙胺丁醇的不良反应

1、血液和淋巴系统异常

罕见：血小板减少、白细胞减少。

2、精神异常

不常见：幻觉。

3、神经系统异常

不常见：头晕、定向障碍、意识错乱、头痛、不适。

罕见：外周神经炎(手脚麻木、刺痛、灼痛、虚弱)。

4、眼部异常

罕见：剂量依赖性眼球后视神经炎(视物模糊、眼痛、红绿色盲、失明)。

5、胃肠道异常

不常见：腹痛、食欲不振、恶心呕吐、厌食。

6、皮肤及皮下组织异常

不常见：瘙痒、荨麻疹、皮疹。

7、肾脏和泌尿系统异常

不常见：血尿酸增高，引起痛风急性发作(寒战、关节疼痛、肿胀，尤其是大拇指，踝关节和膝盖)。

8、一般不良状况

罕见：超敏反应(皮疹、发热、关节疼痛)、过敏反应。

主治功能

本品适用于成人各类结核病。供初治涂阳、复治涂阳患者或重症涂阴患者强化治疗期用。

用法用量

口服。

本品应用于初治涂阳、复治涂阳患者(链霉素另加)或重症涂阴患者强化治疗期，每二日用药一次，共2个月，用药30次。成人，体重50kg以上的患者每次空腹顿服本品5片，体重不足50kg的患者根据医嘱酌减。饭前1小时或饭后2小时顿服。

请按说明书或遵医嘱使用本品，治疗全过程不能中断用药或擅自改变治疗方案。如发生不良反应，须听从医嘱处理。

本品应用于供初治涂阳、复治涂阳患者或重症涂阴患者强化治疗期用，即疗程的起初2个月。据WHO建议和中国结核病防治规划实施工作指南，该阶段之后需要进行维持期治疗。

注意事项

一、警告：

由于在人群中存在乙酰化亚型，所以对具有极快或极慢乙酰化能力的患者应该分别服用四种药物，从而使异烟肼的剂量易于调整。

在使用本品时如果发生严重的急性过敏反应要立即停用，如：血小板减少，紫癜，溶血性贫血，呼吸困难和类似哮喘的症状，休克或肾衰等，在使用利福平治疗极个别的病例中也可能出现这些不良反应，当患者出现上述不良反应时则不应该再服用本品。在其它过敏症状出现时也应停用，如：发热或皮肤反应。为安全起见，在治疗过程中不应继续使用或恢复使用本品。

在使用本品治疗有视力方面缺陷的患者时，应多加注意。建议在开始使用和使用过程中(尤其是使用较高剂量时)应该定期做眼部检查，包括分辨力，颜色辨别和视野的检查。应该记录每位患者在治疗期间所作的视力检查，在临床治疗期间若出现视力疾病应建议患者停止继续使用。

二、注意事项

本品用药注意事项和利福平，异烟肼，乙胺丁醇和吡嗪酰胺各药品使用中的注意事项相同。

建议患者应不间断治疗。

1、损害肝功能

营养不良，酗酒更易发生肝损害。利福平，异烟肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺主要在肝脏代谢，故在服用过程中通常会发生转氨酶升高，高于正常范围的上限(ULN)。在刚开始治疗的前几周可能会出现肝功能紊乱，但无需中断治疗，在治疗的第三个月会自然恢复到正常范围。使用利福平时，虽然常出现轻度转氨酶升高，但黄疸或肝炎却极少见。在同时服用异烟肼和利福平的患者中，碱性磷酸酶升高主要是利福平引起，而转氨酶升高则可能由异烟肼，利福平，吡嗪酰胺分别引起的，或者是三者联合作用而引起的。肝功能损害的患者在治疗时应当慎用，并严格进行药物监护。在这些患者中应当进行仔细的肝功能监测，尤其是出现血清谷丙转氨酶(SGPT/ALAT)和血清谷草转氨酶(SGOT/ASAT)时，治疗前和治疗中每一周或每两周进行肝功能监测。如果出现肝细胞损害的症状应立即停药。胆红素和/或转氨酶中度升高不必停止治疗;但在对肝功能反复测试之后，应当对胆红素和/或转氨酶的变化趋势并与患者的临床身体状况联系起来做出判断。当患者出现黄疸或转氨酶超过其正常范围上限(ULN)的3倍时，建议停止使用本品。为了便于这种临床情况的治疗，应更换复合型药物，而使用单一成份的利福平，异烟肼，吡嗪酰胺或乙胺丁醇。如果肝功能未能恢复正常或转氨酶超过正常范围上限的5倍，应当停用本品。为了有利于治疗，应将固定剂量复合制剂(本品)更换为单一成份的药物制剂。在使用本品时，对有慢性肝疾病的患者应进行严密的监测。异烟肼可以导致严重的、甚至是致命的肝炎，这一情况可能在使用其治疗后的数月内发生。虽然由于使用异烟肼所导致的肝细胞毒性反应在20岁左右的患者中罕见，但其发生频率随着年龄的增长而增加，在50岁以上的患者中发生几率达到3%。严密的肝功能监测会使肝细胞毒性反应的发病率降低。应该监测患者和肝炎发生有关的前兆症状，如：疲劳、虚弱、不适、厌食、恶心、呕吐。一旦这些症状出现，或发现肝损害，应立即停止药物治疗。若继续应用本品治疗则可能加重肝损害程度。慢性肝疾病患者同慢性酒精中毒和营养不良的患者一样，在使用本品治疗结核时应尽可能的减少本品对肝脏的损害。如果抗结核治疗是必需的，那么利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的剂量应该调整，而本品不适用于此类患者。

由于服用高剂量的异烟肼能使营养不良或老年患者维生素B6生成不足，故补充维生素B6可能是必要的。

2、损害肾功能

严重肾功能不全的患者，异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇消除缓慢，使体内药物浓度升高，不良反应增加，中度肾功能损害的患者(肌酸酐清除率30～60ml/min)应慎用本品。

3、痛风

有痛风病史的患者在应用本品时应谨慎。服用期间定期检查血尿酸。当患者有痛风性关节炎时应停药。

4、血液病

当延长治疗时程，以及治疗有肝功能紊乱的患者时，应该做全血细胞检查。一旦出现紫癜或血小板减少时应立即停用本品。吡嗪酰胺可能会影响凝血时间或血管完整性，应告知有咳血症状的患者。

5、糖尿病

已有报道，糖尿病患者服用异烟肼，将增加控制糖尿病病情的难度。

6、癫痫

由于异烟肼和乙胺丁醇有神经毒性作用，故在治疗有惊厥病史患者时，应严密观察。

7、神经病

有外周或视神经炎的患者应慎用。当患者有酗酒史时，应定期做神经系统方面的检查。补充维生素B6能延缓或降低异烟肼对患者神经系统的损害，尤其是年老和营养不良的患者。维生素B6的剂量应在执业医生的指导下用药。

8、避孕

在应用利福平治疗的过程中，应采用另外的非激素法避孕。

9、酒精

在应用本品治疗期间，患者应戒酒。

10、实验室检查

在治疗前和治疗过程中应定期做全血细胞计数检查、肝功能检查(SGPT/ALAT，SGOT/ASAT)、肾功能检查和尿酸监测等，还建议做视力检查。

11、合并用药

利福平是细胞色素P450系统的有效诱导剂，可促进合并用药的药物代谢，使血药浓度降低，药效减弱。如果有能力监测药物在肝脏代谢并进行剂量调整，该药仍可以与利福平合用。

乙胺吡嗪利福异烟片

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