ASCO2022胆管癌摘要选读

ASCO是美国临床肿瘤学会的简称，是在世界范围内影响力最大的肿瘤学会之一。ASCO每年举办一次年会，也是影响力最大的肿瘤学学术会议之一。今年的 ASCO 会议终于可以线下召开。这里照例挑选一些我感兴趣的研究做读书笔记，这里是胆道系统肿瘤部分，包括肝内胆管癌、肝门部胆管癌、远端胆管癌和胆囊癌。

一线治疗的改进

TOPAZ-1 研究的再分析：患者报告结局和各地区的分层分析（#4070和#4075）

今年年初的 ASCO GI 会议上，TOPAZ-1 研究公布了其阳性结果。对于不可切除或晚期的 BTC 患者，与标准的吉西他滨+顺铂（GC）化疗相比，增加了度伐利尤单抗可以进一步延长患者的OS，因此度伐利尤单抗+GC 方案应该可以成为 BTC 患者的标准系统治疗方案。

正如前述，与安慰剂相比，免疫治疗一般并不会降低患者的生活质量。因此在 PRO 方面的分析结果也几乎没有悬念，在 GC 化疗的基础上增加度伐利尤单抗，几乎在所有维度上都没有影响患者的健康相关生活质量（见下表），除了有些影响食欲。

TOPAZ-1 研究还根据患者所在地区做了疗效的分层分析，分为亚洲地区、世界上的其他地区（RoW）和除了南美洲的 RoW。从下表的 OS 终点的 HR 值和 95% 置信区间上限看，亚洲人群相对从免疫治疗中获益更多。

吉西他滨+顺铂+CPI-613/Devimistat 用于 BTC 的一线治疗（#4094）

CPI-613 是一种脂酸盐类似物的中间体，可抑制三羧酸循环的丙酮酸脱氢酶和 α-酮戊二酸脱氢酶，可以在肿瘤细胞的线粒体内增强化疗的细胞毒性。这项在研的 1b/2 期研究要探索用药剂量和初步疗效。在 1b 期的研究中，入组了 20 例 BTC 患者，初步疗效看起来不错，ORR 达到了 40%（大概率高于 GC 化疗的历史数据），中位 PFS 未达到，9 月 PFS 预期在 68.1% 左右，中位 OS 为 16.3 月。摘要里没有报道安全性数据，但认为安全可耐受。

吉西他滨+顺铂+安罗替尼+信迪利单抗用于 BTC 的一线治疗（#4100）

这是来自于浙江肿瘤医院的一项随机对照研究，将晚期或者不可切除 BTC 患者按照 1:1 的比例随机接受 GC 方案标准化疗或 GC 方案增加安罗替尼和信迪利单抗治疗。目前已经入组了 48 例患者。中期分析表明，GC+安罗替尼+信迪利单抗组和 GC 组的 1 年 OS 分别为 52.5% 和 36.3%（P=0.437），中位 PFS 分别为 6.4 月和 5 月（P=0.014），ORR 分别为 37.5% 和 26.7%，联合治疗组的 G3/4 治疗相关 AE 发生率较高，两组分别为 69.2% 和 38.7%。

尽管目前 GC+度伐利尤单抗是 BTC 的标准一线治疗方案，但是疗效还不够满意，在免疫治疗的基础上增加多靶点的小分子靶向药物可以进一步提高抗肿瘤活性，例如仑伐替尼、安罗替尼等，都是有吸引力的做法。

吉西他滨+替吉奥+特瑞普利单抗用于 BTC 的一线治疗（#4081）

这是一项来自复旦大学附属中山医院肿瘤内科的单臂研究，在 ESMO 2020 时公布过初步的研究结果，当时报告的是 34 例患者的数据。目前这项研究已经完成，总共入组了 50 例 BTC 患者。疗效方面，中位 PFS 7.0 月，中位OS 15.0 月。在可评估的 49 例患者中，ORR 30.6%。安全性方面，3-4 级治疗相关的不良反应主要是白细胞减少（38.0%），中性粒细胞减少（32%），皮疹（6%）等。在生物标志物的探索性研究中，CPS ≥1 的患者有更长的 PFS，而肿瘤突变负荷则与 PFS 不相关。目前 BTC 的标准治疗方案应是吉西他滨+顺铂+度伐利尤单抗，从这项研究看来，如果患者对铂类化疗不能耐受，则也可以将顺铂换成替吉奥。最近，这项研究已经全文发表了，有兴趣的可以去看看详细数据。

后线治疗的探索

DS8201 用于表达 HER2 的 BTC 后线治疗（#4006）

DS8201 是靶向 HER2 的抗体偶联药物，在肺癌和乳腺癌领域已经获得了惊人的疗效数据。部分 BTC 也会表达 HER2，其中以胆囊癌的比例相对较高。在这项单臂的 2 期研究中，研究者募集了一组表达 HER2 的 BTC 患者，包括阳性者（IHC3+ or IHC2+/ISH+）22 例，低表达者 8 例。HER2 阳性的患者中，ORR 达到了 36.4%，包括 2 例 CR，中位 PFS 和中位 OS 分别为 4.4 月和 7.1 月。 在 HER2 低表达的患者同样可以观察到疗效，ORR 为 12.5%。 相较而言，治疗的不良反应还是相对较高，G3 级以上 AE 发生率达到了 81.3%；有 25% 的患者出现了不同级别的间质性肺炎。

曲妥珠单抗+FOLFOX 用于高表达 HER2 的 BTC 的二线治疗（KCSG-HB19-14）（#4096）

这是一项来自于韩国的单臂研究，入组的是 HER2 高表达 BTC 患者，在标准的二线化疗 FOLFOX 的基础上增加了曲妥珠单抗。一共入组了 34 例受试者，中位随访了 9.9 月，ORR 达到了 29.4%，这显然高于 FOLFOX 用于二线化疗时忽略不计的 ORR，中位 PFS 5.1 月，中位 OS 未达到。G3 及以上的治疗相关 AE 发生率 85.3%，主要是粒细胞减少和外周神经病，看起来主要还是化疗的不良反应。 现在 HER2 阳性的 BTC 的二线选择还是比较多样的，虽然还没有随机对照研究的数据，但曲妥珠单抗+帕妥珠单抗 应该是一个不错的选择，在获得 23% 的 ORR，但 AE 发生率要比这个曲妥珠单抗+化疗低很多。

度伐利尤单抗+曲美木单抗（D+T）用于 BTC 的二线治疗

这是在法国开展的多中心研究。接受过铂类化疗进展后的 BTC 患者使用 D+T 方案作为二线治疗。研究之初使用的是小剂量 T 药使用 4 次后停药，后来改成了大剂量的 T 药使用一次，即 T300+D 或称 STRIDE 方案。总共入组了 106 例患者，6月 OS 59.2%，中位 OS 8.0 月，PFS 2.5 月，ORR 9.7%。整体而言， BTC 接受单免疫或者双免疫治疗抗肿瘤活性都必要一般，还是需要联合化疗或者小分子靶向药物。而对于有特定靶点变异的患者（例如 HER2、FGFR2、IDH1 等），还应该积极寻求针对这些特定的靶向药物进行二线治疗。

硼替佐米用于 PTEN 缺陷的肝内胆管癌的治疗（#4092）

硼替佐米是一种蛋白酶抑制。这是一项来自于东方肝胆外科医院的小型的II期研究。既往的机制研究显示，硼替佐米用于 PTEN 缺陷的肝内胆管癌具有一定的抗肿瘤活性。研究者筛选了 130 例患者，其中15（11.5%）的患者 PTEN 缺陷入组了这个研究。在 13 例可评估的患者中，3 例（23.1%）患者出现了肿瘤缓解，中位 PFS 2.3 月，中位 OS 9.6 月。一线治疗失败的 BTC 患者推荐接受基因检测，如有 PTEN 的缺陷，硼替佐米应该值得一试。

Neratinib 用于 HER2 突变的胆道系统肿瘤（#4079）

我们知道 HER2 高表达或扩增的胆管癌患者使用抗 HER2 的药物（例如前述的 DS8201）具有较强的治疗价值，但是少有针对 HER2 突变的药物。Neratinib 是一个不可逆的泛 HER2 抑制剂，在这个叫做 SUMMIT 的篮子研究中，募集了一组 HER2 突变的 BTC 患者。共有 25 例接受常规治疗进展的患者入组本研究，其中 11 例是胆管癌、10 例胆囊癌、4 例壶腹部癌，S310F 突变占 48%，V777L 突变占17%。疗效相对一般，ORR 为 16%，中位 PFS 和 OS 分别为 2.8 和 5.4 月。腹泻是最主要的不良反应。

对 BTC 进行基因分析并发现免疫治疗的优势人群（#4083）

这是斯隆凯特琳医院（MSK）对1190例患者，共1346个样本进行基因组分析的结果。这种大宗的基因检测结果还是相对少见，对于针对特定靶点的药物开发应该很有意义。一些干预价值的靶点包括：IDH1 突变（13%），IDH2 突变（3%）, FGFR2 融合（9%），ERBB2 扩增（5%）、BRAF V600E 突变（2%）、RNF43 变异（2%）、POLE 变异（2%）、 NTRK1 融合（<1%）。

一些同源重组缺陷（HRD）的患者可能是免疫治疗的潜在优势人群，包括 BRCA1/2、PALB2 和 BAP1 的致病性改变，MSI-H（MSIsensor ≥10），以及肿瘤突变负担（TMB）>10。大约有 17% 的患者符合这些特征之一，其中 32 例接受了免疫检查点抑制剂治疗。这 32 例患者的疗效数据的确不错，中位 PFS 达到了 5.6 月，中位 OS 达到了 33.4 月。

根治性治疗后的辅助治疗

GC方案与卡培他滨对比用于肝外胆管癌辅助治疗的随机对照研究（STAMP）（#4019）

基于 BILCAP 研究，卡培他滨成为了 BTC 手术后的标准辅助治疗方案。今年 ASCO GI 会议上日本学者开展的 JCOG1202 ASCOT 研究提示替吉奥也可以作为一种辅助治疗。一般来说，晚期肿瘤使用有效的化疗方案可能可以潜在用于预防肿瘤复发。这项在韩国开展的随机对照研究就是将吉西他滨+顺铂的方案（GC）与标准的卡培他滨进行对比，用于伴有淋巴结转移的肝外胆管癌患者的辅助治疗。研究一共入组了 101 例患者，在中位随访 28.7 月后，主要终点方面，GC和卡培他滨组的中位 DFS 分别为 14.3 月和 11.1 月（HR=0.96，P=0.86），中位 OS 均为 35.7 月（HR=1.08，P=0.81）。看起来两组的疗效相似，但是 GC 组的 G3-4 AE 要高很多，两组分别为 84% 和 16%。 因此，吉西他滨仍然应该是 BTC 辅助治疗的标准，替吉奥可以作为一种替代。