国外好文大家读：尿素循环障碍之-精氨酰琥珀酸尿症

题注：本科普文章为本人摘选自遗传代谢病权威经典巨著：Atlas of Inherited  Metabolic Diseases-3rd Edition (遗传代谢病图集-第三版)，为本人原创性翻译和润色。因为翻译时间比较仓促，如有不通顺的地方，还请各位读者海涵呵呵。如有引用，请注明出处。谢谢。广东省妇幼保健院儿童遗传代谢内分泌科刘舒

                   精氨酰琥珀酸尿症(Argininosuccinic aciduria)

精氨酰琥珀酸尿症，又叫精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症，该病首先是在慢性或伴发多种其他疾病的患者中被认识的，其临床表现并不特异，有时仅仅表现为轻度或中度智力障碍[1-4]。头发独特的特征在这个疾病表现得淋漓尽致，许多早期患者就诊的原因恰恰正是其明显的秃头。精氨酰琥珀酸尿症更为常见的临床表现恐怕是由于体内尿素循环障碍所导致的典型的新生儿期高血氨症[5-10]。有时候，婴儿可以根据临床上肝脏肿大的程度以区别于其他尿素循环障碍性疾病。

精氨琥珀酸裂解酶，或精氨琥珀酸酶（图27.1），催化由瓜氨酸和天冬氨酸盐形成的精氨琥珀酸转化为延胡索酸和精氨酸，这是在尿素分解之前最后的产物。人类精氨琥珀酸裂解酶基因的cDNA已被克隆[11]，该基因定位于染色体7cen-q11.2 区域[12]。目前人类已发现一些精氨琥珀酸裂解酶基因的突变[13-15]，其中某些突变类型可导致mRNA的可变剪切。

临床异常

精氨酰琥珀酸尿症在新生儿期的典型表现非常危重。在现代的药物学治疗方法兴起之前，该病的最终的结果往往都是致命性的。该病在新生儿期很短暂时间内表现正常，随即出现厌食、呕吐和进行性嗜睡，上述这些症状急进性发展为深昏迷、呼吸停止和死亡，除非患儿通过机械通气和气管插管进行维持。癫痫发作非常频繁，并伴随异常的脑电图（EEG）。患儿可能表现为肌张力亢进或肌张力低下，甚至是去大脑强直样表现。这种情况可能进展为四肢软弱无力和瞳孔散大固定。患儿对外界刺激反应迟钝或是无反应，即便剧痛刺激亦是如此。另外，患儿可能有低体温表现，以及高血氨症导致的呼吸急促和呼吸性碱中毒[16]。患儿囟门膨出，常常提示脑水肿的存在。脑出血和致命性的肺出血也见于高血氨症患儿。

同在其他尿素循环障碍性疾病一样，精氨酰琥珀酸尿症临床表现多种多样，基因突变类型不同所致的酶的残余活性的差异导致本病多种多样的临床表现形式[17]。精氨酰琥珀酸尿症可仅仅表现为智力发育障碍[2,4]或抽搐。通常情况下，表现为持续性发作，如反复周期性呕吐或复发性头痛、共济失调、震颤或嗜睡。最经典和常见的表现形式是在新生儿期，在出生后第一天即快速进展为昏迷。在亚急性或延迟发作型，患儿通常在婴儿后期或儿童期发病，临床表现多为智力发育受损、间歇性共济失调，或癫痫发作。一些患儿会出现毛发脆而易折断的现象。有报道一位30岁的患者在其10岁时出现意向性震颤，但他并没有出现高血氨症和肝性脑病的临床表现。该患者有轻度智力发育障碍，但能正常入学就读，读、写、开成能力俱全，并在工厂有一份工作，而且已经成为一位孩子的父亲。

精氨酰琥珀酸尿症患者脑电图异常较为常见。大脑萎缩在计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检查中表现非常明显。其他高血氨性脑病或昏迷可能会被误诊为瑞氏综合征或脑炎。高血氨症常常由感染促成和诱发，而这样的发作很可能是致命的。

在精氨酰琥珀酸尿症患者中有一个独特的临床表现，那就是结节性脆发病（figures27.2，27.3，27.4，27.5，27.6，和27.7）[1，2，18，20]。这些患者可能会出现一定程度的秃顶，但还是会残留一小撮绒绒状短发。更多的时候，他们的头发又干又短，但并不需要理发。患者的头发非常脆弱且容易折断，同时可能有头发脱落遗留在枕头上的病史。在显微镜下，毛发鞘包含一些小的结节，而毛发很可能正好就是在这些结节处折断的。

此外，精氨酰琥珀酸尿症患者存在肝肿大[21]。同时，在高血氨症期间，血清转氨酶是升高的[21，22]。患者可能存在肝脏纤维化以及肝细胞的超微结构异常，但肝脏的合成能力通常是正常的。有报道一位8岁的患儿存在慢性凝血障碍（图27.6和27.7），患儿的凝血酶原时间的部分凝血活酶时间增加（PTT）；患儿唯一的临床表现是在静脉穿刺位点的出血时间延长[22]。

精氨酰琥珀酸尿症患者可能同时存在身体以及精神发育损害。幸存的发作，幸运逃过昏迷期的患者，似乎在任何年龄都可能会遗留智力发育障碍。有的患儿会遗留痉挛状态、共济失调或者是癫痫症状。

有报道高血压这一表现也在精氨酰琥珀酸尿症患者中被发现。这被认为与一氧化氮合成有关。瓜氨酸和精氨酸是一氧化氮前体的来源，这被认为与平滑肌小动脉功能有关。

已报道的精氨酰琥珀酸尿症患者，都是通过常规的新生儿筛查检测发现的。治疗方法主要是限制蛋白质的摄入和/或补充精氨酸，这其中包括已观察到的无临床异常表现的人群[23–25]。

精氨酰琥珀酸尿症代谢诊断的特点是精氨琥珀酸尿。新生儿期可能以血氨急剧升高的形式存在。在其他可能导致血氨升高的疾病中，血氨通常是周期性的、不显著升高。血浆谷氨酰胺和丙氨酸的浓度通常也会升高。精氨基琥珀酸通常出现在尿中，但这种化合物能很有效地排出体外，导致一般情况下在血液中难以发现[26]，但精氨基琥珀酸在脑脊液中却经常高水平存在。在尿液中，精氨基琥珀酸通常以克为数量单位排泄。最近发现精氨酸琥珀酸和其酸酐化合物在尿液中的浓度范围是 1163～6060 mmol／mol[17]。然而，有时候尿液氨基酸的常规检查会出现漏诊情况，这是因为精氨基琥珀酸是不稳定的，或是检测的峰值出现在一个操作者不熟悉的区域，亦或是峰值可能与其他的氨基酸的峰重叠了。最好的办法是将尿煮沸，定量将精氨基琥珀酸转变为酸酐类化合物，这样检测者才容易进行分析[27]。

遗传学和发病机制

精氨酰琥珀酸尿症为常染色体隐性遗传病。其发病率约1 70000。该病的分子缺陷是精氨酰琥珀酸裂解酶（figure27.1）。该酶广泛分布于人体组织中，可从红细胞和培养的成纤维细胞中检测其活性。现已知红细胞、肝、成纤维细胞中能检出该酶的活性缺陷[10，28–34]。值得注意的是红细胞的检测可能具有误导性，因为在某些患者，红细胞中该酶的活性可能是足够的，甚至是正常的，尽管此时患者存在严重的肝功能损害。在成纤维细胞中正常的酶通过免疫学的方法是不能与肝脏中的酶进行区分的。然而，有人报道在患者成纤维细胞中精氨酰琥珀酸裂解酶的活性低于肝脏，也有人得到相反的结论[34，35]。酶活性的间接测定方法往往是通过检测掺入了14C瓜氨酸的蛋白质的方法。对于酶的测定条件，可以通过使用改进的高浓度的瓜氨酸。在一组不同的患者，这使得瓜氨酸浓度与疾病的相关性从正常人浓度的18-75%降低到6-28%[17]。

对28例精氨酰琥珀酸尿症患者成纤维细胞的互补研究发现，突变的异质性与酶的活性有关[36]。精氨酰琥珀酸裂解酶是一个同源四聚体，每个亚单位的分子量大约是49.5 kDa [37，38]。SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳-酶免疫组化研究显示在正常细胞中存在49和51 kDa的两条带[39]。28个患者中都发现了约49 kDa 的交叉反应物质（CRM）。51 kDa条带仅在六个患者中发现，而且CRM或者残余酶的活性很高。

这些数据与许多独特突变的存在相一致。突变属性的定义支持这些结论。在四个独立的细胞系，发现了六种基因突变类型：三种错义突变，一种无义突变以及两种缺失突变[13]。三种错义突变是：R111W（第111位精氨酸转变为色氨酸），Q286R（第286位谷氨酰胺转变为精氨酸）和R193Q（第193位精氨酸转变为谷氨酰胺）。此外，一个R95C（第45位精氨酸转变为半胱氨酸）在近亲关系的产物中被发现[14]，这个突变导致在COS细胞中表现出mRNA的表达正常，但酶的活性只有正常酶的1%。无义突变是第454位的甘氨酸变成了终止位点。两个缺失突变被发现会导致第13号外显子的跳跃现象[40]。13号外显子13个碱基对的缺失是目前为止发现最多的突变类型，其发生的频率大约占等位基因突变的8%。另外，还有一种25个碱基对的缺失，发生在几乎完全相同的起始位点，这提示这种缺失似乎是一种热点突变。缺失起始位点在限制性内切酶Topo II 的识别位点，这与发生在囊性纤维化中的DF508缺失和次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）和β-globin蛋白的位点相似。在一系列五个患者中[17]，三个新发突变（R385C两例，V178M和 R379C）是以纯合突变形式存在。还有一个患者是R193Q和Q286R的复合杂合突变。在另外27例不相关的患者中，发现了23个基因突变类型[15]，这其中19个为新发突变。54个等位基因中15个是IVS5+1G＞A这种剪切突变类型。在12例意大利患者中，发现了16种不同的突变类型，其中14种为新发突变[41]。这些突变的基因型与患者临床表型之间的关系还亟待阐明[17，41]。

研究发现，精氨酰琥珀酸尿症患儿父母红细胞和成纤维细胞精氨酰琥珀酸裂解酶的活性是降低的[42]。该病可以通过对体外培养的羊水细胞的精氨酰琥珀酸裂解酶的酶活性分析来进行产前诊断[42–44]。支原体污染可能造成假阴性的结果[14]。该病也可以通过直接测定羊水中精氨基琥珀酸的含量来进行[32，33，43，46]。新生儿筛查中通常使用血斑的枯草芽孢杆菌营养缺陷型方法进行检测，但检验效果尚末报道。一项马萨诸塞州研究计划中，对3–4周龄儿童的尿纸片进行色谱分析法，在600000份样本中发现了8例患者，提示发病率为1/ 70000 [48]。当然，有些婴儿可能早期已经夭折。目前这些筛查方法已被串联质谱法所替换[49]。

治疗

疾病初始高血氨症和随后的并发症发作的急性期处理见第29章节，同一章节还有高血氨症长期的治疗方案。在精氨酰琥珀酸尿症急性发作期，需持续静脉内输注精氨酸，剂量是700毫克/公斤。具体配方是溶解于25毫升葡萄糖溶液/公斤/24小时，并维持超过24小时。因为精氨酸是作为静脉滴注使用的盐酸盐，因此血氯和二碳物质水平必须进行监测。高氯性酸中毒的解救方法是输注碳酸氢钠。婴儿期通常不采用输注安息香酸盐或苯乙酸盐的治疗方案。婴儿精氨酰琥珀酸尿症是可以控制的，除了危重情况外，主要采用单独使用精氨酸和适度控制饮食中的蛋白摄入的方法。

治疗原则是，通过补充精氨酸以保证尿素循环正常运行，代谢废物氮元素以精氨基琥珀酸的形式排出体外。精氨基琥珀酸相比鸟氨酸多两个氮原子，而且很容易排出体外，这对排出体内的尿素氮维持尿素循环持续进行是很有帮助的。在其他尿素循环障碍性疾病，治疗的目标是维持谷氨酰胺在正常范围。精氨酸治疗需要足量，除了在分解代谢期，如间发感染。如果患者因为呕吐或不能口服精氨酸，入院强制性肠道外输入精氨酸是必须的。精氨酸的剂量范围是从0.25g-0.89g/kg/d。

精氨酰琥珀酸尿症患儿智力发育的预后取决于高血氨症的特点和转归，特别是高血氨症的持续时间[52]或反复发作的性质。对于挽救新生儿期高血氨症对智力发育的影响，值得期待。据报道，患儿平均智商约50 [52]。产前诊断患者的早期治疗或者新生儿期的早期筛查以达到预防高血氨症出现与较好的预后具有很好的一致性。

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