胆囊良性病变与胆囊癌关系的新认识

随着现代影像学技术的发展以及对胆囊疾病认识的深入，胆囊良性病变（胆囊息肉、胆囊腺肌症、胆囊腺瘤、胆囊结石等）的检出率逐年增高，而部分胆囊良性病变可通过一系列病理生理过程逐渐演变为胆囊癌。目前临床医师对胆囊良性病变的认识存在诸多误区，如胆囊良性病变是否均需要手术治疗，影像学检查如何鉴别，如何正确认识胆囊良性病变与胆囊癌的关系，合理把握手术治疗时机，是许多临床医师迫切需要了解的内容。本文将对以上问题进行阐述。

1胆嚢息肉样病变与胆嚢癌
胆囊息肉样病变(polypoidlesionsofthegallbladder，PLG)，又称胆囊隆起性病变，是对影像学检查结果显示突入胆囊腔内隆起性病变的统称，其中大部分并非真正的肿瘤性病变。PLG在腹部彩色多普勒超声检查和手术标本的检出率为7%~12%[1]。随着影像学技术的进步，其检出率呈上升趋势。PLG病理学类型包括非肿瘤性息肉（如胆固醇息肉、炎性息肉、胆囊腺肌症等）和肿瘤性息肉(如腺瘤、血管瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤等）。后者以腺瘤较多见，其余类型偶见散在病例报道。

1.1胆囊息肉
非肿瘤性息肉一般很小，其常见病理学改变主要是胆固醇沉积、反应性增生、炎症等，临床上容易发现却较难鉴别。胆固醇息肉主要是上皮下胆固醇沉积形成黄色小结节突出黏膜表面，属于胆囊胆固醇沉着症之一，约占60%；炎性息肉为炎症刺激形成肉芽组织，为单发或多发的广基纤维性结节，主要成分为成纤维细胞及炎性细胞，约占10%[2-4]。这两种息肉少见癌变报道。

1.1.1影像学检查鉴别诊断：超声检查是胆囊息肉的首选检查，但不是决定行手术治疗的唯一依据。凸向胆囊腔的胆囊癌应与胆囊息肉相鉴别，后者直径常<10mm，且基底部较窄，超声造影检查胆固醇息肉及炎性息肉表现为无增强[5]。CT及MRI检查能够清楚显示胆囊、肝脏、肝门部的解剖关系，因此，对胆囊息肉≥10mm、伴有胆囊壁弥漫增厚者，应考虑MRI平扫联合增强联合弥散加权成像检查，以鉴别胆囊息肉与胆囊癌。

1.1.2临床认识误区及对策：大部分胆囊息肉并非真正意义上的疾病，而是所谓“影像学疾病”，部分临床医师对胆囊息肉采取“一刀切”的极端做法，这是不可取的。国内外研究结果显示：多发胆囊息肉几乎无恶变可能，而对于直径≤10mm的单发胆囊息肉、年龄≥50岁、特别是女性、肥胖症、有胆石症或胆囊癌家族史患者，建议6~12个月行彩色多普勒超声检查动态观察[2-3,6-8]。但对于快速增长的息肉，其恶变潜能应予充分重视。有学者认为：直径≥12mm的胆囊息肉已经能从病理学上区分良恶性改变[8]。因此，合并以下特征的胆囊息肉具有恶变倾向，建议手术切除：（1）息肉直径≥10mm(约1/4发生恶变）。（2）息肉直径≤10mm合并胆囊结石、胆囊炎。（3）单发息肉或无蒂息肉，且迅速增大者(增长速度>3mm/6个月）[9]。

1.2胆囊腺肌症
胆囊腺肌症(gallbladderadenomyomatosis，GBA)是一种以胆囊腺体、平滑肌慢性增生，伴有黏膜上皮陷入肌层形成罗-阿窦（Rokitansky-Aschoffsinuses，RAS)为特征的非炎症性、非肿瘤性病变，手术标本检出率为1.0%~8.7%，影像学检查易与炎症混淆[10-11]。其病理学类型分为弥漫型、节段型和基底型。GBA病因不明确，其发病机制可能与胆囊黏膜及肌层在腔内压力、感染等多种因素相互作用有关[12]。

1.2.1影像学检查鉴别诊断：GBA的影像学诊断较难定性。超声检查示RAS是GBA的特征性诊断依据，表现为增厚的胆囊壁内散在分布液性小囊泡，囊内可见强回声斑伴彗星尾征。超声造影检查示胆囊壁不均匀增强，内可见小囊性无增强区，且胆囊浆膜层完整[13]。高频超声检查有助于鉴别GBA和早期厚壁型胆囊癌。将低频、高频超声检查联合应用，取长补短，可提高超声检查对胆囊腺肌症的诊断率，具有重要的应用价值[14]。MRI检查对GBA的诊断具有较高价值[15]。胆囊壁呈弥漫性、节段性或局限性增厚，胆囊壁内见多发小憩室，可与胆囊腔相通，动脉期病变区域的黏膜层及黏膜下层明显强化，门静脉期和延迟期强化逐渐向肌层、桨膜层延展，弥散加权成像高信号，此特征可与胆囊癌进行鉴别。

1.2.2临床认识误区及对策：GBA是否会恶变，是否需要手术干预，学术界尚无定论。既往认为GBA无恶变可能，但近年已有恶变报道。日本学者Ootani等[16]在1992年分析了3197例胆囊标本，其研究结果显示：6.4%的GBA患者合并胆囊癌，高于非GBA患者的胆囊癌发生率3.1%。而Nabatame等[17]的研究结果显示：GBA患者中胆囊癌发生率为6.6%。Kai等[18]的研究结果显示：胆囊癌合并GBA的患者TNM分期较未合并GBA患者的分期差。据此，部分学者认为GBA可能进展为胆囊癌。但也有研究结果不支持这一观点。Kim等[19]研究了4704例胆囊标本，其结果显示：GBA发生率为2.4%，且无一例合并胆囊癌。综合国内外文献，笔者认为：虽然目前尚无确凿的证据证明GBA增加胆囊癌发病率，但当GBA合并胆囊结石，癌变风险会增加；当术前影像学检查不能确定GBA是否癌变时，特别是胆囊壁增厚>10mm，建议尽早手术，且术中常规快速冷冻切片病理学检查尤为重要。

1.3胆囊腺瘤
胆囊腺瘤具有明显的癌变潜能，且随着体积增大，风险增加。胆囊腺瘤病理学形态以乳头状腺瘤多见，管状腺瘤或管状乳头状腺瘤少见。组织学可分为幽门腺型、肠型、胃小凹型和胆道上皮型，部分伴有不同程度的上皮内瘤变。

1.3.1影像学检查鉴别诊断：胆囊腺瘤易与胆囊癌混淆。超声检查时，瘤体内动脉峰值流速及阻力系数可作为胆囊癌与胆囊腺瘤鉴别诊断的良好单一指标。胆囊腺瘤超声造影检查示动脉期快速增强，但消退缓慢，平均开始消退时间>50s，而胆囊癌呈动脉期高增强且快速消退，开始消退时间为20~40s。胆囊癌具有内部血管扭曲，局部胆囊壁破坏，邻近肝实质侵犯等特征[5]。胆囊腺瘤CT增强检查示不同程度均匀强化，但以轻-中度均匀强化为主，静脉期CT值达到最高峰，为观察最佳时期，较小的胆囊腺瘤也不易漏诊[20]。胆囊癌CT检查示宽基底、无桑椹征的肿块，这与胆囊腺瘤不同，是两者重要鉴别点。MRI检查是两者鉴别诊断的最佳影像学检查方法，特别是弥散加权成像，在较高b值时，胆囊癌为较高信号而胆囊腺瘤为低信号，该方法无需对比剂，简单实用，值得临床推广。

1.3.2临床认识误区及对策：胆囊腺瘤属于癌前病变，部分临床医师对胆囊腺瘤的恶变风险认识不清晰。正常胆囊-腺瘤-腺癌途径是胆囊腺瘤发展为胆囊癌的重要途径。各种细胞异型性指标和DNA含量从正常胆囊上皮-单纯腺瘤-腺瘤恶变-原发性胆囊腺癌中逐渐增加且差异有统计学意义。癌变前细胞增殖分裂能力增强，DNA异倍体比例增加，恶变倾向更大。其组织学证据为：（1）组织学可见腺瘤向腺癌移行。（2）腺瘤组织在胆囊腺癌中分布。（3）胆囊癌腺癌最常见[21]。因此，具有以下特征的胆囊腺瘤应警惕恶变风险：（1）直径>10mm。（2）广基腺瘤。（3）合并胆囊结石、慢性胆囊炎。此外，与非肿瘤性息肉不同，胆囊腺瘤直径并不能作为判断是否癌变的依据，有研究结果显示：<5mm的胆囊腺瘤发展为胆囊癌[22]。因此，术前如高度怀疑胆囊腺瘤，建议尽早手术治疗，并在术中行快速冷冻切片病理学检查。

2胆嚢结石与胆嚢癌
胆囊结石是一个永恒的话题。早在1903年，Mayo就认识到胆囊癌患者同时存在胆囊结石。20世纪30年代，Graham提出胆囊结石与胆囊癌相关，并建议对胆囊结石患者行胆囊切除预防胆囊癌发生。

2.1影像学检查鉴别诊断
超声检查是目前诊断胆囊结石的首选检查，其诊断胆囊结石的灵敏度为97%，特异度为95%，准确率为96%。超声检查诊断不明确时，CT及MRI检查可作为诊断胆囊结石的补充手段。CT检查对钙含量高的胆囊结石及胆囊结石导致的胆囊周围炎症、脓肿等诊断准确率较高，但对钙含量较低的胆囊结石诊断灵敏度、特异度均不佳。MRCP检查可发现超声和CT检查不易检出的胆囊和胆总管的小结石。部分Mirizzi综合征通过CT及MRI检查难与胆囊癌鉴别。因此，影像学资料是胆囊结石患者临床诊断与治疗决策的重要参考。

2.2临床认识误区及正确认识
不是所有胆囊结石都会进展为胆囊癌，也不必“谈石色变”。Hundal和Shaffer[3]的研究结果显示：约85%的胆囊癌患者合并胆囊结石。近年国内几次大样本调查研究结果显示：胆囊结石患者发生胆囊癌的相对危险度为13.7，59.3%~83.7%的胆囊癌患者合并胆囊结石；而胆囊结石患者中1.5%~6.3%合并胆囊癌[23-25]。此外，随着结石大小增加，胆囊癌发生的风险随之增大。胆囊结石患者中，单个结石直径>30mm者患胆囊癌的风险是直径<10mm者的10倍[23]。Roa等[22]和Mathur等[26]的研究结果也证实结石数目与胆囊癌变存在关联。

虽然目前关于胆囊结石的成分和致突变、致癌性尚无确切结论，但有研究结果显示：与胆囊癌并存的结石种类以胆固醇结石为主，为82%~90%，而胆色素结石仅占7%~15%[21-22]。结石中含有的重金属成分如铬、铅、锌、铜等元素，将增加胆囊癌的发病风险[27]。胆囊结石常伴有慢性感染，伤寒杆菌携带者胆囊癌发病率可增加12倍；幽门螺杆菌携带者的胆囊癌发病率增加6倍，这可能与细菌诱导胆汁酸降解有关[3,28]。有研究结果显示：结石形成过程中，2/3伴有梭状芽胞杆菌，该菌可将胆酸转化成去氧胆酸，后者是与多环芳香碳氢化合物致癌有关的物质；动物实验结果显示：胆酸、去氧胆酸、胆固醇制备的甲基胆蒽做成丸剂植入猫的胆囊，可诱导胆囊癌发生[21]。Lai等[29]的研究结果显示：糖尿病是形成结石的危险因素，糖尿病与结石协同促进胆囊癌的发生。

值得提出的是，Mirizzi综合征与胆囊癌有一定相关性，需要术前谨慎评估。Prasad等[30]回顾性研究4800例胆囊切除术患者，其研究结果显示：Mirizzi综合征发病率约为2.8%，而Mirizzi综合征患者中5.3%合并胆囊癌；Mirizzi综合征伴发胆囊癌患者其年龄和症状持续时间与单纯结石患者比较，差异具有统计学意义。由于Mirizzi综合征包含了胆囊结石引起胆囊癌变过程中所有病理生理改变，因此，如影像学检查难以鉴别导致胆管炎及黄疸的原因，应高度怀疑胆囊癌。

2.3临床对策
有症状的胆囊结石建议手术切除，已基本达成共识。而对于无症状胆囊结石，一直是外科医师争论的焦点。虽然这部分患者无明显胆绞痛等症状，但实际上大部分已经有消化不良、上腹饱胀等不适，这也是有症状胆囊结石和无症状胆囊结石难以区分的原因。目前研究报道的争论点为：随访无症状胆囊结石患者20年，结果显示：60%~80%的患者仍无明显症状；有症状胆囊结石患者胆囊癌发生率更高[31]。但有研究结果显示：无症状胆囊结石仍有可能刺激胆囊上皮增生。