结核病在治疗过程中的矛盾反应

一、概述

       结核病在治疗过程中，有时会发生原有病变的恶化，包括①肺部病变扩大、出现新的浸润病变或空洞；②浅表或肺门纵隔淋巴结肿大、增多或软化溃破；③出现胸腔、心包渗液；④还可出现脑膜炎、脑结核瘤等，易被误认为结核病真正恶化或诊断错误，常中断或改变治疗方案，但不同于结核病的真正恶化，继续原治疗后常好转，故称之为暂时恶化，也有作者称之为强化治疗过程中的矛盾现象或化疗反应性结核病。由于其发生与早年以砷剂或青霉素治疗梅毒而发生的寒战、高热、头痛的赫氏反应类似，故又称之为类赫氏反应。国内20世纪80年代以来报道的类赫氏反应697例(中国生物医学数据库60篇文献例数)，有详细资料记载者599例，临床表现依次有胸膜炎（26.3％）、肺门及/或纵隔淋巴结肿大（9.8％）、发热（7％）、腹膜炎及/或腹腔淋巴结肿大（2.3％）、心包炎（2％）、咯血（1.6％）、颈淋巴结肿大软化（1.3％）、痰菌持续阳性（0.8％）、结核性脑膜炎（0.7％）、脊柱结核（0.3％）。

二、类赫氏反应的发生时间

       类赫氏反应多发生在抗结核治疗的前3个月内，青壮年、初治菌阳病人多见。文献报道在短程化疗应用以前为1％～4％。短程化疗应用以来最高发生率达  8.91％～14％。目前记载有发生时间的433例，化疗第一个月发生68例(16.5％)，第二个月211例，(48.2％)，第三个月138例  (31.8％)，三个月后16例(3.9％)；反应在一个月内消失59例  (13.5％)，第二个月内消失257例(59.4％)，第三个月内消失101例(23.2％)，三个月后消失16例(3.9％)。

三、发生机制

       结核化疗中类赫氏反应的发生机制虽经多年探讨与争论仍处于推理阶段。有以下三种观点：

       (1)多数学者认为，由于病灶中敏感菌在短期被异烟肼、利福平强效抗痨药物大量杀死后，死菌和游离的菌体成分蛋白、磷脂作为一种抗原，使患者过敏性增强产生变态反应所致。但有实验发现不管用何种方法杀灭后的结核菌，其致敏作用比活的结核菌小得多。从杀灭的结核菌得到有效免疫原的可能性极少。再者细胞免疫的一个重要特征是杀灭的细菌不易刺激发生免疫反应，更无严重的变态反应。也有作者认为，如果类赫氏反应系变态反应所致，杀灭的结核菌及其代谢产物(微量抗原物质)所引起的变态反应应是局限的。X线表现应仅限于原病灶扩大(病灶周围炎)、肺门淋巴结周围炎、心包炎、胸膜炎(文献报道同侧与对侧之比为42：2)。全身症状有发热。按这一发病机制作为诊断依据，类赫氏反应的发生率按国内文献统计约在0.1％～3.4％之间，显然8.91％～14％的发生率是扩大化了。因此化疗中发现的脑结核瘤、结核性胸膜炎、胸壁结核、结核性脓胸、体表淋巴结核以及肺结核空洞形成、咯血、痰菌持续阳性等不应包括在内，可能系正在进展的病灶或在抗痨初期尚未完全控制的病灶，即一些部位病灶有吸收，同时另一部位病灶可能，出现恶化所致。

       (2)有些学者认为化疗中出现的类赫氏反应与利福平的免疫抑制作用有关，但是利福平免疫抑制实验报告并不支持。即利福平在抑制绵羊红血球抗体形成的同时，也强有力地抑制了体内(已免疫的小鼠)毒力结核菌生长。因此，利福平对已获得免疫结核应答小鼠的细胞免疫无作用，即利福平对已产生细胞免疫的机体(结核病患者)不产生细胞免疫抑制，但可抑制抗体的产生。故利福平与类赫氏反应关系难以定论，况且亦未见利福平流感样综合征患者，类赫氏反应发生率高于普通患者的报告。

       (3)也有学者认为肺内病灶增多与干酪物质吸入引起的异物性肺炎有关。结核性干酪物坏死、液化、溶解的原因有超敏反应参与，但播散引起的病灶则为结核性，内有大量的结核菌是真正的恶化表现。所以，类赫氏反应肺内表现只限于新出现的病灶周围炎。其他肺组织的新病灶可能系真正的恶化、肺癌或合并肺部感染，尤其是肺支原体与病毒感染。

四、HIV/TB双重感染者在治疗过程中的“暂时恶化”

       由于HIV感染与AIDS的流行、TB与HIV双重感染者明显增多。近年来陆续有关抗反转录病毒治疗过程中发生结核病暂时恶化的报道。1998年Narita等前瞻性观察了三组患者：①HIV/TB双重感染患者同时进行抗结核与抗反转录病毒治疗者33例；②HIV/TB双重感染患者仅接受抗结核治疗者28例；③接受抗结核治疗的HIV(一)的结核病患者55例。三组患者中，暂时恶化发生率各为36％、7％及2％。同时接受抗结核及抗反转录病毒治疗组恶化率明显高于另两组。暂时恶化平均发生于抗反转录病毒治疗后15天。作者还发现第l组发生暂时恶化的7例中抗病毒治疗后6例PPD皮肤试验由阴性转为强阳性，提示抗结核、抗反转录病毒治疗后可启动、增强机体对结核菌抗原的免疫反应。 Wendel等也比较了28例HIV/TB双重感染者接受标准短化2HRZE/4HR2的同时进行高效抗反转录病毒治疗(HAART，highly active antiretroviral therapy)后发生暂时恶化者3例(11％)；不接受抗反转录病毒治疗的44例中仅有3例(7％)。两组虽无统计学差异，但经分析发现上述两组6例暂时恶化者治疗前CD4+T淋巴细胞数低下，平均69/ul、明显低于无暂时恶化者(154/u1)，且6例中5例为肺结核并发肺外结核患者，提示病变广泛，CD4+细胞数低下与之有关。

       南非Orlovic等报道2例HIV(+)的粟粒性结核病在抗结核并用或不并用抗逆转病毒治疗期间，发生新的结核病变。作者结合此2例并对1984～1999年期间以英文语种报道的另29例HIV/TB双重感染发生暂时恶化者进行综合分析，在3l例暂时恶化者中：以肺部病变增多、胸膜炎者最多见(24例次)，淋巴结增多、增大者次之(21例次)，其他还有发热、肝、脾大、腹膜炎、软组织病变、颅内结核球、睾丸、附睾肿大等。作者还发现，抗反转录病毒治疗后发生暂时恶化的时间早于抗结核治疗后的暂时恶化，各为6.4周及11.1周，在11例PPD皮肤试验阴性者中，暂时恶化后有10例PPD皮肤反应阳转、平均硬结可达2.5cm。

       Phillips等曾报道HAART治疗后患者发生鸟分枝杆菌复合群所致的浅表淋巴结炎及皮肤病损。Jacobson等还报道5例HIV感染患者伴CD4+T淋巴细胞减少者在联合抗反转录病毒治疗后4～7周发生巨细胞病毒性视网膜炎。此外，HIV(+)者HAART治疗后诱发蛙分枝杆菌、乙肝病毒、丙肝病毒感染、组织胞浆菌病、新型隐球菌病、带状疱疹等也均见报道。Gardner等也发现启动HAART治疗后有些患者可发生机会性感染的恶化或新的机会性感染，这种暂时恶化，也称免疫系统功能重构建综合征(immunereconstitutionsyndrome，IRS)，既往有机会感染或低水平CD4+T细胞者更为多见。

       关于抗反转录病毒治疗后发生结核病暂时恶化的机理尚不十分清楚，但不少作者认为是由于抗反转录病毒治疗后病毒复制减少，机体的免疫功能低下状态可获部分恢复而发生变态反应，其推测的依据为：HIV/TB双重感染者抗病毒治疗后PPD皮肤试验阴性者可阳转，甚至呈强阳性反应，提示机体对结核杆菌抗原发生的超敏反应恢复。French等也证明Zidovudine可诱导HIV(+)的患者抗分枝杆菌的细胞介导免疫的恢复。Perez等报道：HIV/TB双重感染者HAART治疗后，周围血单个核细胞(PBMC)增多，IFN－γ产生增加。当发生鸟分枝杆菌复合群，巨细胞病毒感染时，抗原特异性CD4+T淋巴细胞应激性增多。Lederman等证明HAART短程治疗后随着病毒负荷量减少，CD4+T淋巴细胞增多、功能增强、幼稚记忆CD4+细胞增多、IFN－γ产生增加等。同样，HIV/TB双重感染者抗结核治疗后也可能发生暂时恶化，因为在结核杆菌感染过程中，TNF－r增多可促进HIV的复制，加速AIDS的发病，经抗结核治疗后可导致体内HIV负荷量降低，改善机体免疫功能，机体超敏反应恢复后也可能发生暂时恶化。

五、“暂时恶化”的诊断与鉴别诊断

       在抗结核治疗过程中发现患者肺部病变扩大或增多，同侧或对侧乃至双侧胸腔渗液，浅表及/或肺门纵隔淋巴结增大、脑膜炎、脑结核等改变时，首先应考虑系原发或获得性耐药结核菌株所引起的感染，如选用的治疗方案不力或不合理，不能控制疾病的发展。其次可能系全身播散性结核病，各脏器、各系统结核病逐渐表现突出或逐个被发现，当机体处于超敏反应状态时尤为明显。并发HIV感染/AIDS者、老年患者及免疫抑制剂使用等非AIDS的免疫缺陷者、合并糖尿病、肾功能不全等各种基础性疾病，未被及时发现或未作相应处理也是引起病变继续进展可能的原因之一。还应考虑有无合并其他致病菌或条件致病菌感染的可能。此外，抗结核治疗后病情仍继续恶化时还应从根本上考虑结核病诊断的正确性，应注意除外不易与结核病鉴别的恶性淋巴瘤、胸内结节病、胸部肿瘤以及可能侵及多系统、多器官的自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮等。因此，结核病暂时恶化的诊断需经过详尽检查、细致分析、排除上述各种可能性后，才可诊断。Akira等对比分析了13例暂时恶化的肺结核患者及10例真正恶化肺结核患者的胸部薄层CT扫描所见，作者发现暂时恶化组中，8例为原有的病变致密度增加，5例在同侧、对侧或双侧肺野出现新病变，其特点为广泛的毛玻璃样密度的病变及胸膜下区的实变。而真正恶化患者则主要为结节性病变或小叶中心性结节。   

       另外，也可以从以下两方面加以鉴别：①病灶“恶化”与临床表现矛盾，即病灶“恶化”，但症状好转、减轻或消失，胸水减少，痰菌减少或阴转；②经激素治疗“恶化”灶很快缩小，渗出液吸收，发热消退。因此，在结核病化疗中，尤其在强化期遇此情况，可短期试用激素，作为临床鉴别诊断之参考。

       总之，诊断结核病暂时恶化时需注意与真正恶化鉴别，临床表现、影像学分析、痰结核菌检查、药敏试验及紧密的动态观察等常有助于鉴别暂时恶化与真正恶化。HIV/TB 双重感染者的抗结核及(或)抗反转录病毒治疗后可能发生的变化也需倍加注意。