美国AJCC第八版肝癌分期解读

导语
美国癌症联合委员会（AJCC）第8 版癌症分期系统已经出版并将在全球应用。新版AJCC 癌症分期系统首次建立了AJCC 证据等级量化标准，使得新版内容的更新有了科学客观的参考依据。AJCC 第8 版肝癌分期系统主要更新了原发肿瘤（T）的定义，增加了肿瘤的组织学分级，对肿瘤的影像学和病理学描述都有了明确的规定，又将评价肝功能的指标和AFP作为肝癌的预后指标。

1959-01-09，美国外科医师学会、美国放射学会、美国病理医师学会、美国内科医师学会、美国癌症学会、国立癌症研究所共同发起创办美国癌症联合委员会（AJCC），其与国际抗癌联盟（UICC）相互学习、相互沟通，以解剖学的肿瘤（T）、区域淋巴结（N）、远处转移（M）为基础，建立并逐渐完善了AJCC 肿瘤分期系统，每6～8 年更新一次，该系统成为肿瘤病人预测预后的指标，为全球从事肿瘤临床诊治及研究的人员提供了指导性的参考意见。AJCC 第8 版癌症分期系统已经出版发行，并将于2018-01-01 正式在全球应用。

AJCC 第8 版癌症分期系统首次建立了AJCC 证据等级量化标准（AJCC levels of evidence）；证据质量由Ⅰ～Ⅳ级递减；证据等级Ⅰ～Ⅲ级的内容可被写入第8 版癌症分期系统。该分期系统增加了循证医学的证据，更将成为临床医生和研究人员制定诊疗规范、判断病人预后的参考依据。

肝细胞癌（以下简称肝癌，HCC）的全球发病率位居所有肿瘤的第6 位，其主要的病因有乙型肝炎（HBV）、丙型肝炎（HCV）、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝和很多基因遗传的代谢性疾病。虽然肝炎的控制使得乙肝、丙肝相关肝癌的发病率明显下降，但是病理性肥胖和糖尿病发病率的增加使得非酒精性脂肪肝相关肝癌的发病率在不断增加。肝癌的恶性程度高、异质性强，对其预后的判断能够精确地指导治疗，AJCC肝癌分期系统是非常经典的预后判定指标。

1 AJCC 第8 版肝癌分期系统更新要点
AJCC 第8 版肝癌分期系统主要对肝癌原发瘤（T）的定义在第7 版的基础上做出了不同程度的细化和修订（表1）。本次对于原发瘤（T）定义的重新修订主要是依据一项全球多中心临床研究，该研究重点关注影响肝癌术后预后的病理学因素，包括有无血管侵犯（无论影像学评估发现的肉眼癌栓或者镜下癌栓）、肿瘤数目、肿瘤大小等。AJCC 第8 版肝癌分期系统中指出原发瘤（T）的分期与病人的预后紧密相关，该结论由多个临床研究得出，其中包括肝切除术后以及肝移植术后病人存活率的多中心研究。AJCC 第8 版肝癌分期系统并未对区域淋巴结（N）和远处转移（M）进行更新。


2 AJCC 第8 版肝癌分期系统重点更新内容解读
2.1 T分期的更新
一项包含1019 例肝癌病人的研究显示，直径<2 cm 的单发肿瘤，不论有无血管侵犯和组织学分级程度，病人都有较长的生存期。因此，AJCC 第8 版肝癌分期系统根据肿瘤大小和有无血管侵犯，将T1 又分成T1a 和T1b，T1a 指孤立肿瘤直径≤2 cm，不论有无血管侵犯；T1b 指孤立肿瘤直径＞2 cm 且没有血管侵犯。对于孤立肿瘤直径＞2 cm 且伴有血管侵犯的病人，其存活率与多发肿瘤直径最大不超过5 cm 的相似，因此被归入T2。

另一项包含754 例肝癌病人的研究显示，T3a 与T3b 病人（P=0.073），以及T3b 与T4 病人（P=0.227）的总生存期均没有明显差别，并认为第7 版AJCC 癌症分期系统在判断预后方面反而不如第5 版和第6 版精确。因此，AJCC 第8版肝癌分期系统将旧版的T3a 定义为T3，将旧版T3b 与T4合并成T4。肝癌直接侵犯胆囊或者腹膜以外的其他脏器均为T4。

主要血管侵犯是指侵犯门静脉右支或左支的主干（不包括二级和三级分支）、侵犯三根肝静脉主干、侵犯肝固有动脉以及肝左动脉和肝右动脉的主干。多发肿瘤包括卫星灶、多灶性肿瘤和肝内播散灶（表2）。


2.2 N分期的更新
肝脏淋巴结引流区域包括肝门淋巴结、肝十二指肠韧带周围淋巴结、膈下淋巴结、腔静脉旁淋巴结。最常见的淋巴结转移部位为肝动脉和门静脉旁淋巴结。肝细胞癌较少出现淋巴结转移，一旦出现转移其预后与发生远处转移的肝癌病人相似，因此有淋巴结转移的肝癌病人即被定义为IV 期。但是单纯依靠临床判断或影像学检查评估淋巴结转移情况可能并不准确，有很多反应性增大的淋巴结会造成假阳性的结果，还要根据术中情况以及病理结果做出最终判断。AJCC 第8 版肝癌分期系统N分期较第7 版没有变化（表3）。

2.3 M 分期的更新
肝癌远处转移最常见转移到肺和骨，最新研究显示有28%的肝癌病人可能发生骨转移，为肝外转移的第一部位。此外，肾上腺也是肝癌远处转移的常见部位。AJCC 第8 版肝癌分期系统M 分期较第7 版也没有变化（表4）。


2.4 AJCC 第8 版肝癌分期系统与第7 版比较
AJCC 第8版肝癌分期系统以第7 版为基础，本次更新主要针对T 的定义做出细化和修订。由于T 分类的修改，肝癌的临床分期也出现了相应的调整。因为T1 被细分成T1a 和T1b，因此原来的I 期也被分成了IA 期和IB 期；原来的T3a 就是新版中的T3，因此，新版中的ⅢA 期即T3N0M0；原来的T3b 与T4 合并成新版的T4，因此，新版中ⅢB 期即T4N0M0，而缺少了ⅢC 期（表5）。


2.5 AJCC 第8 版肝癌分期系统中对肝癌病人影像学检查的建议
随着影像学检查的发展，临床医师在术前就能精确地评估肿瘤的TNM 分期。增强CT 和增强MRI 是检测肝癌最为敏感的影像学检查，可以作为定义肝癌TNM 分期的重要参考，一般都应包含平扫、动脉期、静脉期和延迟期。超声在诊断肝癌时的敏感性要明显低于CT 和MRI，但是彩色多普勒超声在判断血管侵犯方面有一定优势。

影像学检查报告应包含以下内容：（1）肝脏形态。描述是否有肝硬化。（2）门静脉高压情况。描述脾脏大小、腹水和静脉曲张情况。（3）肿瘤情况。描述肿瘤数目、大小、部位（位于肝脏哪一段）、肿瘤特征（有无强化、有无假包膜、有无钙化、T1 相和抑脂相的情况）、卫星灶数目等。（4）描述肿瘤有无局部血管侵犯。（5）区域淋巴结情况。需要描述可疑肿大的淋巴结（特别是肝门部、腹腔干周围和门静脉旁的淋巴结）。（6）远处转移情况。可通过CT、MRI、PET-CT或者同位素骨扫描检查明确和描述远处转移的部位和情况。

2.6 AJCC第8 版肝癌分期系统对病理学分期的要求
完善的病理学分期包括原发瘤的组织学分级（G）、区域淋巴结转移情况和肝病背景的评估。原发瘤的组织学分级（G）主要基于肿瘤细胞细胞核的多形性，分为高分化、中分化、低分化和未分化（表6）。病理中应详细描述肿瘤大小、肿瘤数目、切缘情况、门静脉癌栓和微血管侵犯情况，以上均是判断预后的重要指标。此外，因为肝癌病人同时合并肝病背景的特殊性，其预后也与肝病背景密切相关，因此，从组织病理学层面评估癌旁肝组织的肝硬化和纤维化程度显得非常重要。评估肝硬化和纤维化的指标主要有Ishak评分系统（0~6 分），重度肝纤维化的肝癌病人（IShak 评分5~6 分）预后明显差于轻中度肝纤维化的肝癌病人（IShak评分0~4 分）。

虽然肿瘤分化程度和肝病背景严重影响肝癌病人预后，但是目前的分期系统尚未将这两点包括在内，希望今后进行修订时予以考虑。


2.7 其他影响预后的指标
与乳腺癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤常规检测HER2、EGFR、BRAF、KRAS等基因不同，肝癌因其异质性，到目前为止仍没有一个明确的基因表型与其预后和治疗相关。因此，AJCC第8版肝癌分期系统中仍没有推荐常规行基因检测。

AFP 在肝癌（特别是乙肝相关肝癌）中较敏感，但因为其是一个非特异性的肿瘤标记物，一定要结合影像学的检查。有文献报道AFP 还可以作为评估肝癌预后和治疗疗效的指标，但这尚需要进一步的研究进行验证。

肝硬化和肝纤维化也是评估肝癌预后的重要指标。评估肝硬化程度主要通过Child-Pugh 评分和MELD 评分实现。MELD 评分主要用于肝移植的病人，其中血清总胆红素、血清肌酐和INR 指标是影响预后的重要因素。评估肝纤维化的评分系统包括Ishak 评分系统（0~6 分）和Batts-Ludwig 系统（0~4 分）。

2.8 纤维板层样
肝癌没有独立的肿瘤分期，建议使用肝细胞癌的分期系统淋巴结转移在纤维板层样肝癌中较常见，因此术中建议常规行肝门部淋巴结清扫。本分期系统不适用于胆管细胞性肝癌和混合细胞性肝癌，同样不适用于肝脏肉瘤和转移性肝癌。

3 肝癌的其他分期系统
解剖学分期和肝硬化程度是提示肝癌病人预后的重要指标，单纯的解剖学分期排除了肝功能指标，在指导治疗方面有一定的缺陷，因此，国际上出现了其他一些肝癌的分期系统。如Okuda 分期、日本综合分期系统（JISS）、意大利肝癌评分系统（CLIP）、香港中文大学预后指数（CUPI）、巴塞罗那临床分期（BCLC）。

Okuda 分期是最早将肿瘤情况与肝功能结合在一起的评分方法，但是它并没有纳入一些重要的与预后有关的因素，如血管侵犯、肿瘤数目、肿瘤转移等（表7）。


JISS 是将日本肝癌研究组（LCSGJ）的TNM 分期与Child-Pugh 评分相结合的评分系统，相对较全面（表8、表9）。


CLIP 是由意大利肝癌小组（the Cancer of the Liver Italian Program）于1998 年提出的，对预后的预测作用更强，见（表10）。


香港中文大学预后指数（CUPI）主要针对乙型肝炎相关肝癌人群，在合并乙型肝炎的HCC 病人中，CUPI 评分能更好的预测病人的预后（表11）。


巴塞罗那临床分期（BCLC）在常规的临床分期基础上加上了一般体能状态和推荐的治疗措施，是相对较完善的肝癌分期系统，也是目前肝癌相关文献中应用较多的分期系统（表12）。


综上所述，以上各个分期都有其各自的优势，相比较而言巴塞罗那临床分期和AJCC 的TNM 分期更加完善。BCLC 临床分期在指导治疗方面更胜一筹。尽管如此，AJCC 第8 版肝癌分期系统分期从精确的解剖学角度描述疾病的进展程度，增加了肿瘤的组织学分级，对肿瘤的影像学和病理学描述都有了明确的规定，又将肝功能指标和AFP 作为肝癌的预后指标，故仍不失为肝癌最重要分期系统之一。各分期系统比较见（表13）。


4 结语
第8 版AJCC 癌症分期系统引入了证据等级量化标准，任何纳入更新的内容均需以该量化标准衡量其证据等级，更具有说服力。AJCC 第8 版肝癌分期系统将成为肝癌病人判断预后有效的参考依据，期待以后能加入治疗建议，更好的指导治疗。