乳腺癌内分泌治疗在探索中不断前行——晚期乳腺癌内分泌治疗(转载)

晚期乳腺癌内分泌治疗策略的研究热点主要集中在内分泌治疗的耐药方面，由于最近的研究发现，经过一线内分泌治疗（特别是AI）的晚期乳腺癌患者逐渐出现了内分泌治疗耐药，并变现出肿瘤细胞雌激素受体基因（ESR1）突变，这类患者往往对常规内分泌治疗药物（如AI）治疗无效，因此，新型调节内分泌治疗敏感性的药物和策略以及ESR1突变检测成为关注的热点。

新型药物包括各类细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂、mTOR-AKT-PI3KCA通路抑制剂等。

• Ⅱ期临床研究显示abemaciclib单药有效且耐受性良好（摘要号510）

本次会议上，制药巨头礼来公司公布了CDK4/6抑制剂abemaciclib单药在HR阳性/人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性转移性乳腺癌中的Ⅱ期临床研究MONARCH 1。该研究旨在评估abemaciclib单药用于内分泌治疗和化疗期间或之后进展的HR阳性/HER2阴性的转移性乳腺癌（MBC）患者的有效性与安全性。纳入的患者有可评价病灶、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分0～1、无中枢神经系统转移、至少经过1次但不超过2线化疗。Abemaciclib （200 mg、q12h）口服直到疾病进展。主要研究终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。共入组132例患者（中位3线治疗，包括中位2线化疗。中位年龄58岁，44.7%的患者PS评分1，90.2%患者存在内脏转移，85.6%有≥2个转移部位。在第8个月行中期分析时，35.6% 患者接受了至少8个疗程治疗，实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评估后的ORR为17.4%，临床获益［完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+疾病稳定（SD）≥6个月］率（CBR）为42.4%，中位无进展生存（PFS）期为5.7个月。

最常见的5个毒副反应是腹泻、疲劳、恶心、食欲下降和腹痛，因不良反应而中止治疗者少见（6.8%）。结论是，abemaciclib单药对难治性HR阳性 /HER2阴性 MBC有效，耐受性良好。

• PALOMA-2证实了前期研究关于palbociclib+来曲唑在绝经后ER阳性 / HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗的疗效和安全性（摘要号507）

PALOMA-1是一项Ⅱ期、非盲、随机临床研究，比较palbociclib联合来曲唑（P+L）与来曲唑单药一线治疗ER阳性 / HER2阴性绝经后晚期乳腺癌的疗效与安全性，结果证实P+L联合治疗较单药来曲唑显著改善中位PFS 期（20.2个月和10.2 个月）且安全良好，使palbociclib作为首个CDK4/6抑制剂被美国食品与药物管理局（FDA）加速批准上市。PALOMA-2是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在验证PALOMA-1结果。共666例既往未经治疗的绝经后晚期乳腺癌患者以2:1随机接受P+L和来曲唑单药一线治疗，主要研究终点为研究者确定的PFS，次要终点为OS期、ORR、CBR（ CR+PR+SD≥24周）以及患者报告结果和安全性。截至2016年2月26日，共331个PFS事件发生，两组基线特征均衡。中位PFS期在联合组和单药组为24.8个月对 14.5个月（HR=0.58，P＜0.000001）；ORR为42.1%对34.7%（P=0.031）；可测量病灶评估疗效为55.3%对44.4%（P=0.013）；CBR为84.9%对70.3% （P＜0.0001）。联合组和单药组常见不良反应发生率分别为：中性粒细胞减少（79.5% 对6.3%）、疲劳（37.4% 对27.5%）、恶心（35.1% 对26.1%）、关节痛（33.3% 对33.8%）和脱发（32.9% 对15.8%）。最常见的严重不良反应是3级中性粒细胞减少（56.1%），其他不良反应均为1级。发热性中性粒细胞减少被认为只与P+L治疗有关（2.5%）。P+L和单药组由于不良反应而永久停药的比例分别为 9.7% 和5.9%。OS数据尚未成熟。PALOMA-2通过扩大样本进一步证实了前期研究关于P+L在绝经后ER阳性 / HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中的疗效和安全性。

• 预防性使用地塞米松漱口降低依维莫司（EVE）/依西美坦联合治疗相关口腔炎（摘要号525）

在晚期乳腺癌内分泌治疗逆转耐药策略中，mTOR抑制剂联合AI等是标准的二线内分泌治疗选择，但是EVE常见的口腔炎、皮疹、乏力、感染等要求临床医生重视患者的管理。口腔炎是一个与mTOR抑制治疗有关的重要并发症，在BOLERO-2研究中，接受EVE/EXE患者发生各类口腔炎达67%，其中33% 的患者≥2级，发生3级的患者占8%。中位至出现≥2级口腔炎的时间是15.5天，≥2级的新发口腔炎一般在服药6周时达到平台期。一项荟萃分析发现，89%的患者首次发生口腔炎是在服药8周以内。局部类固醇可用于预防和治疗口腔溃疡已有报告。

SWIH是一项关于采用含地塞米松液漱口（MW）预防绝经后HR阳性MBC患者EVE/EXE治疗相关口腔炎的研究。在治疗时同步给予0.5 mg/5 ml地塞米松口服溶液，每天4次漱口，连续8周，并坚持每日记录，包括口腔疼痛分级（0～10）、日常进食情况。主要研究终点是8周内≥2级口腔炎的发生率（与BOLERO-2 结果相比较）。次要研究终点是每天平均漱口次数、EVE/EXE剂量强度、各级口腔炎发生率和恢复到1级的时间。结果显示，92例入组，86例可评价，中位剂量强度为EVE 10（3～14）mg和EXE 25（8～25）mg，95%患者每天漱口3～4次，中位3.95（1.9～4）次/d，8周时≥2级口腔炎的发生率为2.4%（2例），1级发生率17.4%，无3级及以上的口腔炎发生，而在BOLERO-2研究中分别为25%和34%，并出现8%的3级口腔炎，总体口腔炎发生率达67%，而本组仅19.8%（仅1～2级）。

因此，研究者认为，接受EVE/ EXE治疗的MBC患者预防性使用地塞米松0.5 mg/5 ml漱口可以显著降低口腔炎的发生率和严重程度，应该考虑将其作为一种新的标准处理措施进行推广。