阻塞性睡眠呼吸暂停治疗新技术

       对于阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的治疗而言，目前亟需有一些有效的新方法。现今已初露端倪的新技术新产品包括舌下神经刺激疗法、Winx 装置、Provent 装置、避免 OSA 患者仰卧睡眠的新方法，以及用于 OSA 治疗的外科植入装置。

       来自美国哈佛医学院内科的 White 博士等对此做一综述，发表在近期的 Semin Respir Crit Care Med 杂志上。

概述

       经鼻持续气道正压通气（CPAP）仍然是目前阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者的标准治疗。然而，患者对于 CPAP 的依从性较差，限制了这种疗法的临床效果。

       本文对一些 OSA 的新型疗法进行讨论，这些方法有的已经投放市场且可供患者使用，有的即将进入市场，还有一些仍处于研究之中。

颏舌肌刺激疗法

       所有的相关证据都表明，OSA 患者睡眠期间咽扩张肌活动的减少促成了其咽部的塌陷。而颏舌肌已被明确认定为维持人类咽部通畅的重要肌肉。

       因此，从逻辑上讲，对颏舌肌或支配该肌肉的舌下神经进行刺激，应该是呼吸暂停治疗的合理方法。

       在动物和人类中开展的早期此类研究，通常使用了相对较短的刺激周期，结果显示，该种治疗方法可以有效地减少或消除患者的呼吸紊乱。

       因此，全世界都期待着能有一种临床可用的装置，来维持对患者颏舌肌或舌下神经的长期刺激。

1、Apnex 舌下神经刺激器

       两家可以信赖的公司已经开始认真致力于这样一种技术的研发。来自美国明尼苏达州罗斯维尔市的 Apnex 公司，最先公布了其针对上述这种装置的可行性研究报告。

       该公司研制的 Apnex 的刺激器，可植入到 OSA 患者的皮下，并连接到其一条舌下神经上（单侧刺激）。该装置可对患者的舌下神经发出与其吸气同步的神经刺激信号。

       由 Eastwood 等针对该装置进行的首个研究，共纳入了 19 例受试者，其随访期为装置植入后 6 个月。

       关键的受试者纳入标准包括身体质量指数（BMI）＜40kg/m2、AHI 介于每小时 20-100 次事件之间且 80% 以上为通气不足。

       所有入选患者在基线时的平均 BMI 为 32.7 kg/m2，平均 AHI 为 43.1 次事件 / 小时。结果显示，经过 6 个月的治疗后，这些患者的平均 AHI 下降到 19.5 次事件 / 小时，减少幅度达到了 55%。

       而且，与大于 35 kg/m2 的受试者相比较，那些 BMI 小于 35 kg/m2 患者的 AHI 减少程度更大。在研究的第 6 个月结束时，其平均 AHI 分别为 14 次事件 / 小时，和 31.5 次事件 / 小时。

       总体而言，在该研究中，67% 的患者达到了联合治疗成功标准，即 AHI 降幅达到 50% 或 50% 以上；且在 6 个月的治疗期内，其 AHI<20 次事件 / 小时。

       在该研究中，患者使用该装置的夜晚达到了 89%，每晚的平均使用时间则为 5.8 小时。

       但使用相同技术进行的更大（n = 31）、更长时间（12 个月）的试验，却没能得出令人印象深刻的结果。

       受试者的 AHI 仅从 45.4 次事件 / 小时下降到了 25.3 次事件 / 小时，并出现了三例与装置有关的严重不良事件。

       其中一例患者发生了需要去除装置的感染，另两例患者则出现了需要对其装置进行复位的装置位移。

       其后，Apnex 公司又对其舌下神经刺激器进行了关键性的试验，但该实验未能证明治疗组和对照组患者的 AHI 下降程度之间存在差异。

       据分析，造成 2 组患者间 AHI 下降程度差异不明显的原因与对照组患者的睡眠呼吸紊乱也出现了明显改善相关。因此，Apnex 公司没能将其上述产品投放市场，这项独特的技术也被束之高阁。

2、Inspire 舌下神经刺激器

       第二家在这方面做出了研发努力的公司是美国明尼苏达州的 Inspire 医疗服务公司。

       该公司已成功研发出一种与上述 Apnex 舌下神经刺激器类似的装置，并可以通过这种装置植入皮下的脉冲发生器，对 OSA 患者的单侧舌下神经进行刺激。

       然而，与 Apnex 舌下神经刺激器不同的是，Inspire 舌下神经刺激器，采用了放置在患者第四肋间隙两层肋间肌之间的压力传感器，来同步其神经刺激与患者的吸气动作（图 1）。

       有关 Inspire 舌下神经刺激器的第一篇文献，是由 heyning 等针对该技术所进行的一项可行性研究报告。

       主要目的是要明确那些预计可成功应用该项技术的 OSA 患者的特点。

       结果显示，在这项涉及 20 例受试者的初始研究中，以下三项指标可作为预测 OSA 患者对于舌下神经刺激疗法治疗反应的预测因子：

       ①体重指数小于 32kg/m2；② AHI 小于 50 次事件 / 小时；③在药物诱导的睡眠内窥镜检查期间，患者不存在完全性腭部气道的同轴塌陷。

       随后，研究者使用上述这些纳入 / 排除标准，确定了 8 例新的 OSA 患者，并为其植入了 Inspire 舌下神经刺激器。

       结果显示，在该刺激器被植入 6 个月时，这 8 例患者的平均 AHI 指数，从 38.9 次事件 / 小时下降到了 10 次事件 / 小时。

       该装置对于舌下神经的刺激，主要通过其放置在患者右侧锁骨下区域的神经刺激器来完成。

       为了使刺激器发出的刺激能与患者的呼吸（吸气）同步，还需将一个传感器放置在患者第四肋间隙的肋间内肌与肋间外肌之间。

       针对该装置的关键性试验，共纳入了具有上述特点（AHI 介于 20-50 次事件 / 小时次，BMI 小于 32 kg/m2，且没有完全性腭部气道同轴塌陷）的 126 名 OSA 受试者。

       研究者为所有这些患者（平均 BMI 为 28.4 kg/m2，平均 AHI 为 29.3 次事件 / 小时）均植入了该装置的脉冲发生刺激器。研究的主要终点是植入装置 12 个月后受试者的 AHI 评分状况。

       装置植入后的第 1、2，和 6 个月时，受试者分别接受了多导睡眠图（PSG）测试，并根据其测试结果，将患者所用刺激器的刺激参数进行了必要的调整。该研究结果显示，在装置植入后的第 12 个月时，受试者的平均 AHI 为 9 次事件 / 小时。

       研究结果发现，有 66% 的受试者取得了 AHI 减少 50%，以及最终的 AHI＜20 次事件 / 小时的效果。此外，受试者的中位数 ESS 从 11 下降到了 6，而 FOSQ 则从 14.6 上升到 18.2。

       最后，在该装置植入后的第 12 个月时，研究者将 23 例获得治疗成功患者的刺激器关闭了 7 天，并为其进行了 PSG 复查。

       结果显示，这组患者的 AHI 评分又从 7 天前的 8 次事件 / 小时上升到了 23 次事件 / 小时。在整个研究过程中，共有两例患者因刺激器引起不适而更换了其植入的位置。所以受试者的严重不良事件率＜2%。

3、结论

       使用 Inspire 装置进行颏舌肌刺激，是一个潜在且令人兴奋的 OSA 治疗新方法。虽然 FDA 还没有批准其投放市场应用，但这种批准似乎是很有希望的。

       虽然该装置对于多数选定患者有效，但这种治疗方法的成本也不菲。

       据估计，包括脉冲发生刺激器购买、睡眠内窥镜检查，手术植入以及为了滴定刺激参数所需的多次 PSG 检查等在内，每名患者接受该项治疗的综合成本，可能会接近 3-3.5 万美元。

Winx 装置

       由美国 ApniCure 公司产生的 Winx 装置，已经在 2013 年初引入了部分美国市场，其可以通过一种独特的方式，对 OSA 产生治疗作用。

       该装置由一个能产生负压（?50 厘米水柱）的控制器，一个口器（衔口，mouthpiece，使用时放置在患者的口腔内），以及连接控制器和口器的连接管组成。

       当负压在口腔内形成时，患者的悬雍垂和软腭会从舌根部被拉向前方，并在其口腔中产生一个密封的空间。而且，如果有额外的空间，患者的舌头也会向前移动（尽管这一现象并非每次都发生）。

       因此，该装置可将患者的悬雍垂和软腭，从 OSA 患者塌陷的的咽部气道中向外牵拉，进而改善或恢复许多 OSA 患者睡眠时的气道通畅。

       调查该装置疗效的主要研究，纳入了 63 例所有类型严重程度的 OSA 患者（其平均 BMI 为 32.3 kg/m2）。在这一组患者中，有的此前未经过治疗，有的正在接受 CPAP 治疗，还有的已经停止了其曾经使用的 CPAP 治疗。

       受试者纳入标准包括：①患者的 BMI 必须小于 40kg/m2；②其口腔的每个 1/4 象限内至少需有一颗臼齿；③患者具备很容易通过鼻子呼吸的能力；④具有相当的口器适合能力；⑤每夜的总睡眠时间至少 4 小时；⑥在睡眠研究期间，患者报告可以耐受该装置。

       在停止了原有治疗的基线情况下；放好 Winx 口腔压力治疗装置的第一晚；以及在其家中继续使用该装置 28 天后，研究者分别为这些患者进行了整夜的 PSG 检测。

       结果显示，受试者在基线时、使用装置后第 1 晚、及第 28 晚时的平均 AHI 分别为 27.5、13.4、和 14.8 次事件 / 小时。在进行家中治疗的 28 天时间里，所有受试者对治疗的平均依从时间为 6 小时。

       值得注意的是，当使用 AHI 至少减少了 50% 且治疗后的 AHI 小于 10 次事件 / 小时作为治疗成功的定义时，上述 63 例受试者中，有 20 例患者（31.7%）取得了治疗成功。

       而如果使用治疗后的 AHI 小于 20 次事件 / 小时，作为治疗成功的定义时，该 63 例患者中，则有 26 例（41.3%）取得了治疗成功。

       而且，该装置治疗成功的预后与受试者的初始 AHI 和 BMI 无相关性。

       在该研究中，没有发现任何与装置相关的严重不良事件。但口腔不适、牙齿不适以及口干等不良事件则较常见。

       根据所使用治疗成功定义的不同，该 Winx 装置对于 OSA 患者的治疗成功率大约为 30% 至 40% 左右。

Provent 装置

       Provent 装置可提供给临床应用的时间，已经有大约 4-5 年，是一种可供单次使用的一次性装置，并为 OSA 的治疗提供了一种独特的方法。

       OSA 患者每天晚间需要用这种装置塞住其每个鼻孔，而每个 Provent 装置都会产生一个固定的呼气阻力（50 厘米水柱／L／S）。

       由美国 Theravent 公司生产的 Provent 鼻呼气气道正压通气装置。需将其单向阀插入到患者的每个鼻孔，并使用粘合剂将其与患者鼻口间的缝隙密封。这种单向阀具有较低的吸气阻力和较高的呼气阻力。

       由于该装置的吸气阻力很低，因此，患者可以很容易地通过该装置经鼻吸气，而通过其呼气时将很困难。

       Rosenthal 等针对该装置所进行的第一项研究，共纳入了 50 例 AHI＞5 次事件 / 小时的 OSA 患者 ( 其中 28 例完成了试验，受试者的平均 BMI 为 30.1 kg/m2）。

       在停止原有治疗的基线时，使用三种不同水平的呼气阻抗装置时（分别为 50，80，和 110 厘米水柱／L／S 的阻抗器），以及患者在家中使用其最优阻抗装置（可使其 AHI 最低的阻抗装置），进行了 30 天治疗后，受试者分别接受了 PSG 检测。

       研究结果显示：所有三种不同水平的呼气阻抗装置均产生了相似的 AHI 响应。受试者的 AHI 从其基线时的 24.5 次事件 / 小时，下降至13.5 次事件 / 小时，而患者在家中使用其最优阻抗装置治疗 30 天后的 AHI 为 15.5 次事件 / 小时。

       受试者报告其在家庭治疗期间，有 94.4% 的晚上使用了该装置。与该装置使用相关的不良事件不多。

       如果将这种疗法治疗成功的定义设为受试者的 AHI 减少 50% 以上，且最终的 AHI 小于 20 次事件 / 小时，那么该组患者的治疗成功率为 35.3%。

       在另一项针对 Provent 装置的更大规模（n=127，受试者 AHI＞10 次事件 / 小时）和更长时间（3 个月）的研究中，Berry 等为受试者使用了 80 厘米水柱／L／S 的呼气阻抗装置，并取得了与前述研究相似的结果。

       这项研究的结果显示，在意向性治疗组受试者中（n = 92），治疗 1 周时患者的平均 AHI 从基线时的16.7次事件/小时下降到了7.1次事件/小时；治疗3个月时为8.1次事件/小时；而使用虚假对照装置的第二组患者，其睡眠呼吸紊乱在上述2个时间点均无任何改善。

       此外，治疗组患者的ESS 从9.9下降到了7.2。3 个月研究期间，88.2% 的患者晚上使用了该装置，51% 患者的 AHI 降低了 50%，或其最终 AHI＜10 次事件 / 小时。

       在使用该装置期间，受试者报告的不适感觉包括口干，呼吸不适，鼻塞，鼻腔不适，失眠，以及头痛等症状。

       该项研究中 Provent 装置使用期后被延长到了 12 个月，并由 Kryger 等再次报告了其最终结果。

       纳入 12 个月研究期的51例 OSA 患者中，共有 34 人在研究的 12 个月时仍在使用 Provent 装置。

       而这一组患者在研究第 12 个月时的平均 AHI 为 4.7 次事件 / 小时（基线 AHI15.7 次事件 / 小时），ESS 也从基线时的 11.1 下降到治疗后的 6.0。该组受试者夜晚使用 Provent 装置的中位数百分比为 89.3%。

       最近，Rossi 等发表了一篇针对 Provent 装置的独立评估报告，通过停用 CPAP 的研究方法，研究者评估了一组中重度 OSA 患者在停用 CPAP 治疗 2 周时的各种相关指标。

       研究结果显示，经过 14 天的治疗后，受试者的 AHI、ODI 或 ESS 在改用 Provent 装置或安慰剂性 Provent 装置组的患者之间没有差异；而那些继续使用 CPAP 组患者的 AHI 和 ODI，则明显优于其他两组。

       因此，该研究作者认为“不推荐 Provent 装置作为那些已经使用 CPAP 治疗的中重度 OSA 患者的短期替代疗法。

       根据上述数据可得，Provent 装置可以成功地治疗约 35%-50% 的 OSA 患者；相关患者对于 Provent 装置的响应性可通过短期睡眠研究加以明确。

       但病情严重的患者对该装置的反应可能不太好，患者对于该装置的依从性很难衡量，有相当比例的患者无法耐受 Provent 装置的长期使用。

生理表型分析

       表型分析不是一种新的 OSA 治疗方法，但是，这种方法可以帮助人们更好地了解每个患者发生睡眠呼吸暂停的具体原因。因此，通过表型分析的方法，未来将有可能对每例 OSA 患者进行个性化的治疗。

       表型分析的开展主要是基于以下的设想，即可决定一个人是否会发生 OSA 的四个特征，分别为：1、上气道的解剖或其塌陷性；2、上气道的反应性；3、对呼吸刺激的觉醒阈值；4、环路增益（通气控制不稳定）。

       人们睡眠过程中所有上述四个特性，都可以通过其 CPAP 从模制压力（holding pressure，最佳 CPAP）水平，间歇性地降至可导致其气道部分性或完全性塌陷的较低压力水平时的相关参数变化来加以测量。

       而一旦这些特征可以被准确地测量，就可以通过一个具体的模型说明相关个体何以会出现 OSA，及其有多少相关特征需要处理，进而减少或消除其呼吸紊乱。

       针对上气道解剖异常或其塌陷性的方法：包括使用牙具，上气道手术和 Winx 装置；

       针对上气道反应异常的方法：目前还没有可影响个体清醒或睡眠时咽扩张肌功能的可行方法，相关药物开发正在进行中；

       针对呼吸道刺激觉醒阈值的方法：已有研究评估了安眠药如右旋佐匹克隆（eszopiclone）和盐酸曲唑酮等在这方面的作用；

       针对环路增益机制的方法：有研究显示氧疗和乙酰唑胺治疗可以降低此类环路增益。

       因此，从理论上讲，基于 OSA 患者的生理表型，上述这些方法可以单独或组合用于该病的治疗。

其他

       1、睡觉姿势的控制（避免仰卧睡眠）：

       研究表明，与侧卧的姿势相比较，许多 OSA 患者在采用仰卧姿势睡觉时，其病情会更加严重。而对于这些患者而言，避免仰卧睡眠，即使不能消除其睡眠呼吸紊乱，至少也能降低其紊乱的程度。

       近期人们已经开发出了一种可以放置在患者胸部的新型装置，不仅可以监测患者的体位，而且当患者呈仰卧位睡姿时，其还能对患者发出振动刺激。

       现有研究表明，这种装置可以准确地感知患者的睡姿，而且发出的振动刺激可以将患者的仰卧位睡眠时间控制在最低程度。因此，对于经过适当选择的 OSA 患者而言，该种装置可以使其睡眠呼吸障碍大幅减轻。

       2、外科植入装置

       近期，一种由美国 Aspire 医疗公司生产的外科植入装置The Advance System（Advance 系统）已被试用于 OSA 的治疗。该装置包括一个植入舌内的组织锚，一个与患者下颌骨相连的可调线轴以及连结在这两者之间的系绳组成。

       早期的研究显示，对于那些以舌部塌陷为主要发病机制的 OSA 患者而言，该装置具有相当的疗效。

       该装置的制造商又开发了具有更强力组织锚倒钩的 II 代系统—Advance System II 已解决相关技术问题。II 代系统在 19 例 OSA 患者中开展的研究表明，使用该装置的治疗成功率为 38.9%。

       这种装置在将来很可能成为成功治疗 OSA 的一种方法。因此也属于 OSA 值得关注的新技术之列。