膜性肾病(MN)治疗在国内存在哪些不规范之处？

本人仔细阅读了最新权威的KDlGO治疗指南膜性肾病(MN)内容，(可参阅2020年6月14日我在微医健康号所发短文"膜性肾病(MN)该如何治疗？最新治疗指南有何更新？"),现结合本人在临床实践中日常观察及思考，对国内膜性肾病规范治疗存在的一些普遍问题，提出以下一些个人观点(这些观点可能专业性较强，也许更适合在肾病学术会议或肾病杂志上交流。但我认为，普通肾病病人通过互联网医疗平台能了解到这些观点，仍然会对病人自己有很大帮助。就象我曾就IgA肾病在微医平台上发过类似文章)。

1，新指南强调了PLA2R抗体检测的重要性:决定是否需肾穿刺;评估MN病情活动程度;用于危险分层。而国内不少医院肾科医生对临床检测血PLA2R抗体缺乏足够的重视而未广开展。

新指南明确:PLA2R抗体阳性的肾病综合征病人，只要肾功能正常，无下列情况(明显不明原因快速下降趋势、高危或极高危需免疫治疗、高度疑似狼疮肾病如ANA及dsDNA免疫指标异常、经免疫治疗后无效但肾功能快速下降、此抗体巳消失但肾病综合征仍存在等)，可以不做肾穿刺(此时，可诊断为PLA2R抗体相关原发性膜性肾病)，因为有大量研究证据证明，此时，做有创伤的肾穿刺，并不能比单单测定血PLA2R抗体，对诊断及指导治疗会更有帮助。而目前国内很多医院并不测检PLA2R抗体，从而使很大一批原发性膜性肾病病人接受了本该可以不做的可能带有风险的肾穿刺。

新指南还明确: PLA2R抗体相关的MN，应3-6月查一次该抗体，如高滴度(>150RU/ml)应缩短检测间隔;抗体如消失，趋于提示会MN缓解，不需额外治疗;如经3-6月治疗抗体始终存在，趋于提示MN病情持续活动，需重新考虑治疗。而国内不少医院在治疗过程中不重视定期监测PLA2R抗体滴度变化，仅满足用蛋白尿量、血白蛋白及肾功能等传统指标来评估MN病情活动程度并指导治疗方案改变。现有大量证据证明:用PLA2R抗体滴度监测来评估MN病情活动及指导治疗方案调整，要比传统指标更敏感和特异。

PLA2R抗体还用于危险分层。新指南基于一些高质量研究证据，把该抗体滴度小于50RU/mI，提示MN属中危，而滴度大于150RU/ml，提示MN属高危。(危险分层中还包括其它一些参数)。但目前国内不少医院不检测此抗体，无疑对正确地给不同病人进行危险分层很不利，从而妨碍选择恰当的治疗方案。

(需要解释一个疑问，不少病人见到肾组织病理报告上有PLA2R沉积，以为就是PLA2R抗体。其实，它们是二桩事。前者是肾穿刺肾组织中查到PLA2受体，如阳性，提示70一80%的病人属原发性MN。后者是血中抗体，检测它有助于决定是否需肾穿刺、评估MN病情活动程度及用于危险分层。) 

2，新指南基于研究证据，对MN如何危险分层、治疗时机及具体方案选择(初始、复发、抵抗)有更明确推荐。

新指南明确强调:低危MN(eGFR正常，尿蛋白小于3.5g/天和/或血白蛋白大于30g/L。)不应免疫治疗，仅应等待观察，予非免疫治疗(支持治疗)。中危MN(

eGFR正常，尿蛋白大于4.0g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%;PLA2R抗体小于50RU/mI;轻度小分子蛋白尿;选择指数<0.15;尿lgG小于25Omg/天。)应先予支持治疗(一般6个月)，如仍无效，才应考虑免疫治疗。高危MN(eGFR小于60mI/分钟;尿蛋白大于8g/天超过6个月;PLA2R抗体大于150RU/mI;重度小分子蛋白尿;选择指数大于0.2;尿lgG大于25Omg/天。)应立即开始免疫治疗。极高危MN(危及生命的肾病综合征;无其它原因可解释的肾功能快速下降;间隔6-12月有2次重度小分子蛋白尿。)应立即开始CTX(环磷酰胺)治疗。

目前国内不少肾科单位，对MN应进行危险分层及相应不同治疗方案认识不足。表现在对许多低危MN病人立即予免疫治疗;或者对中危病人，未经半年左右非免疫(支持)治疗，匆忙开始免疫治疗。这可能主要源于对原发性MN疾病特点认识不足:约有30%MN可自己缓解，也就是说，这部分病人不用激素及免疫抑制剂，肾病也会自己好了。从MN发病到自行好转的时间，最短约3个月，但大多数要6个月，少部分病人要9个月甚至12个月后才会自行缓解。另外约有30%病人，尽管蛋白尿会长期存在，不出现上述病人那种"自行缓解"，但肾功能却能长期(可长达十几年)不下降。也就是说，整个肾病病程呈相对良性化，无严重肾病併发征，不大可能出现肾功能进展至终末期。如对这部分轻、中危的MN进行免疫治疗，无很强的研究证据证明病人会获益，反而，有大量证据证明免疫治疗会引起严重副作用(感染、骨髓抑制、肝肾损害、心血管事件等)。

而还有另外约30%的膜性肾病，它不光始终不出现自行缓解(自发好转)，而且肾功能会每年下降(有时呈无原因快速下降)，直至最终降到终末期，需要透析或换肾;这部分病人往往蛋白尿很多，在6个月的保守治疗中没有下降趋势或仅有轻微下降(仍大于8g/天); 部分病人还有高凝致血栓形成等致命的併发征。对以上这些高危及极高危膜性肾病，应立即开始免疫治疗！因有大量证据证明，对这部分MN病人立即给予免疫治疗的收益(肾功能下降的减缓、蛋白尿的减少使血栓形成等致命併发征减少)会远超治疗的风险。

当然，目前国内MN治疗方案的不规范，也与中国目前国情有一定关系。许多病人对正规医学信息掌握有限，而医生日常工作压力又很大，在制定治疗方案前与患者、家属充分交流往往会不够。如果给低、中危MN患者仅仅等待观察及支持治疗(降压、普利/沙坦、他汀、限盐利尿、有高凝状况时抗凝等)，很多时候病人往往会失望而去，自行寻找更"积极、更高明"的医生去"治好"自己的肾病了。在这种情况下，不少医生也很无奈，只好表现出"我也足够的积极和高明"，尽管心中也知道，按规范，是不该现在就开始免疫治疗的，但自我安慰道:看着病人去别处接受可能更不规范的治疗，还不如在自己掌控下，至少用的是规范的免疫方案。何况，早点还是晚点开始免疫治疗，也不能死抠指南吧？总有个体化吧！医生总也允许有个人经验、灵活决策是吧！ 

3，新指南对免疫治疗方案推荐:中危MN:(等待观察6月后)美罗华(利妥昔单抗);CNIs(他克莫斯或环孢A)。高危治疗:(立即开始)美罗华;CTX(环磷酰胺);CNIs+美罗华。极高危治疗:(立即开始)CTX。

从中可见，新指南明确提升了美罗华在MN一线免疫治疗方案中地位(可用于中、高危MN);强调了CTX在肾功能快速下降等极高危MN治疗方案中地位。新指南仅推荐在中危MN中可用CNls，在高危MN推荐CNls合用美罗华。以上各种推荐均基于多项相对高质量的研究证据。

目前国内大多单位，对利妥昔单抗的重要地位尚缺乏足够认识。免疫抑制剂选择大多还偏重CTX或CNls。对高危MN单用CNIs可能会疗效不佳也往往不够认识。尤其对极高危MN强调CTX的独特作用也往往缺乏重视。此外，许多其它的目前权威MN治疗指南无推荐的免疫抑制剂(包括据说有免疫抑制的草药制剂)，在不少单位也常见使用。

4，新指南强调:MN病人不管PLA2R抗体和/或TSHD7A抗体存在与否，均应详细筛查有关继发因素。继发性的病因有狼疮肾病、乙肝或丙肝相关肾病、肿瘤相关肾病及药物如非甾体消炎药等。国内大多肾科医生都会注意筛查这些继发因素，因为，继发性MN的治疗与原发性会有根本不同。有时，继发的病因会很隐匿，或在肾病发病很久后才显现可疑迹象。实事求是地看，忽视MN继发因素的追查乃至漏诊，在国内不少单位仍不罕见。

综上所述，国内MN治疗应该说仍存在不少不规范之处。在大的学术单位，情况要明显好得多，因为，这些单位学术水准相对高，对国际前沿新研究、新进展、新指南接受更及时，形成科里各成员医疗行为规范更有力、更自觉。相信，随着更多专家在学术杂志、会议及新媒体(如微医等网上医疗平台)更多地解读国际权威治疗指南，国内MN治疗现状一定会更快地与国际先进水平接轨，从而更好地造福国内广大膜性肾病病人。

最后，需解释一点。国际权威治疗指南，大多是由国际某专业学术组织，定期组织专家工作组，复习迄今为止的各种临床研究，按证据力度排序，对该领域重要的诊断与治疗项目给出各种级别的推荐意见。正式在学术杂志发表前，往往还会广泛听取各国专家、学者、医生的反馈意见，多次修订。每隔数年，会根据新出现的研究证据，专家工作组会予内容更新。故各国临床医生大都会很重现本专业的权威治疗指南的更新。因为，其中大都基于最强的研究证据。尽管，我们都认识到，临床医学研究永远不会一劳永逸，不断会有新的更强的研究证据出来，挑战甚至推翻老的指南中的推荐，故权威指南要不断更新。我们临床医生要有现代循证医学的坚实背景，保持开放态度，不断知识更新，自觉地用迄今为止的最佳研究证据指导临床实践，结合病人具体病情及专家经验，尊重病人意愿，从而制定出最符合病人利益的方案，并在实施后，不断地实时评估疗效及副作用，不断地调整。而在整个过程中，病人要充分参与治疗方案的选择决策，充分汲取最大的信息，理性思考，与专家形成良好的合作伙伴，长期规范随访、规范治疗，相信您一定会得到最佳的治疗效果！