肝癌那些事儿----系列一：发病机制

原发性肝癌以肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma HCC）居多。在世界范围内，肝癌是癌症死亡的第四大常见原因，发病率排名第六（图1）。世界卫生组织根据每年的预测估计，到2030年，将有超过1百万患者死于肝癌。从2000年到2016年，美国的肝癌死亡率增加了43%（即从每10万人死亡7.2人增加到10.3人）。因为肝癌的5年生存率仅为18%，是仅次于胰腺癌的第二大致死肿瘤。肝细胞癌主要发生在患有基础肝病的人群中，主要是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染或酗酒。随着接种乙肝疫苗的普及和抗HCV的抗病毒药物的广泛应用，肝细胞癌的发生原因可能会发生改变。非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的增加，加上代谢综合征和肥胖增加了患肝癌的风险，很快将成为西方国家肝癌的主要病因。种族或民族差异对存活率起着重要作用，黑人和西班牙裔比白人更不能治愈。晚期肝癌患者的全身治疗发展迅猛，4种新药物在过去2年的3期临床试验中显示出较好的临床疗效。本文综述了肝细胞癌的主要遗传改变、流行病学的重要特征和循证治疗方法。

图1. 2018年全球肝癌流行病学报告。数据来自国际癌症研究机构2018年10月10日的数据。（Bladder膀胱，Brain, nervous system大脑、神经系统，Breast乳房，Cervix uteri子宫颈，Colorectum结直肠，Corpus uteri子宫体，Gallbladder胆囊，Hodgkin's lymphoma霍奇金淋巴瘤，Hypopharynx下咽，Kaposi's sarcoma卡波西肉瘤，Kidney肾，Larynx喉，Leukemia白血病，Lip, oral cavity唇、口腔，Liver肝脏，Lung肺，Melanoma of skin皮肤恶性黑色素瘤，Mesothelioma间皮瘤，Multiple myeloma多发性骨髓瘤，Nasopharynx鼻咽，Non-Hodgkin's lymphoma非霍奇金淋巴瘤，Esophagus食管，Oropharynx口咽，Ovary卵巢，Pancreas胰腺，Penis阴茎，Prostate前列腺，Salivary glands唾液腺，Stomach胃，Testis睾丸，Thyroid甲状腺，Vagina阴道，Vulva外阴。）

肝癌的发病分子机制

慢性肝病患者体内存在着持续的肝脏炎症、纤维化和异常的肝细胞。这些异常可导致肝硬化，并有利于一系列的遗传突变和表观遗传事件的发生，最终形成异常增生结节，这是真正的癌前病变。有关分子的进一步改变使增生异常的细胞具有增殖性、侵袭性，获得了生存优势，从而完成了向肝细胞癌的转变（图2）。肝细胞癌也可发生在有慢性肝病但没有肝硬化或明显炎症的患者（例如：HBV感染患者）。

【1．遗传变异】

肝细胞中的癌细胞积累了大量体细胞DNA改变（又称遗传改变），包括突变和染色体畸变。端粒酶逆转录酶TERT启动子的突变是最常见的遗传改变，约占病例总数的60%。在异常增生结节中可以检测到上述突变。TERT启动子是很多病毒基因组插入的位点。譬如它是HBV基因组的重复插入的位点，也是具有致癌性的2型腺相关病毒的插入位点。虽然，后者的患病率非常低（约5%）。还有其他突变基因，譬如影响细胞周期的基因（TP53，约占30%），Wnt信号（CTNNB1和AxIN1，分别占约30%和10%），染色质重塑基因（AR ID1A和AR ID2，分别占约10%和5%）（图2）。肝细胞癌是一种体细胞突变最少的实体肿瘤，可通过分子靶向治疗，检测有无基因突变可以作为临床实践预测治疗效果。位于6p21和11q13染色体位置的DNA非常活跃-存在高水平扩增（注：基因组DNA的扩增有其特定的频率，当某DNA片段扩增失控可能就带来不好的结果，譬如癌基因高水平扩增会导致癌基因表达增加，加速癌症的发展），上述染色体对应的基因分别为VEGFA和CCN D1/FGF基因，也可以作为分子治疗的靶点，但其患病率较低。

【2．分子分类与生物标志物】

同一临床阶段的肝细胞癌患者可能有不同的分子亚型。虽然这些亚型与临床特征相关，但目前还没有用于常规临床实践中。它们是根据早期疾病阶段的患者身上切除的样本定义的，但由于尚未作为系统治疗反应的预测因子进行全面系统的评价，限制了它们在临床中的使用。分子亚型可分为两大类：增殖类和不增殖类（图2）。增殖类常见于HBV感染患者中，具有更强的恶性倾向的分子和组织学特征，包括高水平的血清甲胎蛋白、细胞分化差、染色体不稳定、TP53突变和癌基因途径激活（例如RAS-丝裂原活化蛋白激酶MAPK通路、AKT-雷帕霉素哺乳动物靶点mTOR通路和肝细胞生长因子受体MET通路）。与临床表现不好相关的大多数基因都被分到增殖类中。非增殖类肿瘤存在大量的CTNNB1（beta-catenin）突变，但是其基因表达模式与正常肝细胞相似。

肝细胞癌是一个由多种细胞参与的复杂的生态系统，包含非肿瘤细胞，主要是免疫相关细胞。通过免疫检查点抑制疗法成功治愈实体肿瘤表明肿瘤微环境在肿瘤发展中的关键作用。约30%的早期肝癌发现存在免疫激活，其中25%没有免疫浸润。了解癌细胞与其微环境之间的相互作用对于开发新的治疗方法和识别生物标记物至关重要。

图2. 肝细胞癌的主要遗传改变及分子分型。描述了肝癌发生过程中的关键分子改变和组织学的变化，以及肝癌两个主要分子亚类的主要基因组和临床特征。星号（*）表示高水平DNA扩增。在不增殖类中，CTNNB1突变的肿瘤具有很强的免疫排斥作用。

参考文献：

1.Augusto Villanueva. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2019 Apr 11;380(15):1450-1462.

2.World Health Organization. Projections of mortality and causes of death,2016 to 2060 (http://www.who.int/ healthinfo/global_burden_disease/ projections/ en/ ).

3.Younossi Z, Stepanova M, Ong JP,et al. Nonalcoholic steatohepatitis is the fastest growing cause of hepatocellular carcinoma in liver transplant candidates.Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17(4): 748-755.e3 .

4.Chow PKH, Gandhi M, Tan S-B, et al.SIRveNIB: selective internal radiation therapy versus sorafenib in Asia-Pacific patients with hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2018; 36: 1913-1921.

5.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2018; 69: 182-236.