播散性诺卡菌病

       近日，科内收治了一位27岁男性，既往患肾病综合症，曾以激素、环磷酰胺治疗，后以美卓乐维持治疗，逐渐减至30mgqd口服。因出现顽固性发热、咳嗽症状，胸部CT示双肺斑片影伴多发空洞，伴皮下多发结节（图片如下），疑为肺结核入院。查痰PCR-TB7500copies左右，血白细胞约25×109/L，中性粒细胞90%左右，肝功能异常，加部分抗结核药物，先后应用左氧+头孢（亚胺培南）治疗无效，仍每日高热至39℃左右。皮下结节内抽出白色脓液，细菌培养示诺卡菌属。随后加复方新诺明、万古霉素治疗，仍无效，目前已换利奈唑胺治疗中。诺卡菌病系由诺卡菌属引起的局限性或播散性、急性或慢性化脓性疾病，在机体抵抗力降低的情况下（特别是继发于白血病、淋巴瘤或长期应用免疫抑制剂后），往往引起血源性播散，病死率较高，当合并多发脑脓肿时病死率在50％以上。

1诺卡菌感染特点

       诺卡菌系一类需氧型放线菌，属于裂殖菌纲、放线菌目、放线菌科，1888年由Nocard首先分离培养，包括星形奴卡氏菌、巴西诺卡菌或豚鼠诺卡菌等30种，其中一半以上可引起人类感染，几乎90％是有星型诺卡菌引起。本病菌广泛存在于土壤等自然界中。带菌的灰尘、土壤或食物通过呼吸道、皮肤或消化道进入人体，然后局限于某一器官或组织，或经血循环散播至脑、肾或其他器官，引起局限性或播散性、恶急性或慢性化脓性疾病。男女老幼普遍易感，不受地区影响。男女比例为2 ∶ 1至3 ∶ 1。本病的发生和传播途径与机体的抵抗力有密切关系。从皮肤侵入者，常有局限性，可表现为足菌肿型或皮肤脓肿型，很少呈血源性扩散。如通过呼吸道入侵，则首先引起肺部感染，只有在机体抵抗力降低的情况下（特别继发于白血病、淋巴瘤、器官 移 植、AIDS或 长 期 应 用 免 疫 抑 制 剂后），往往引起血源性播散。当感染局限在肺时，可以无任何症状或仅有肺部症状，例如咳嗽、脓痰或合并低热、乏力、体重减轻等全身表现，当经血源播散而成为系统性感染时可见相应部位感染征象，例如颅内感染时出现恶心、呕吐、头痛，意识障碍，严重时可以有抽搐或颅内压升高征象等，若播散至皮下则可能出现皮下结节。尸体解剖发现15％ ～ 44％的 患 者 可 能 发 生 颅 内感染，而其中多发脓肿可能有38％。诺卡菌病的影像学改变常常没有特异性，可以表现为大片渗出、实变、结节、空洞等多种形态，患者外周血白细胞和中性粒细胞常常升高，极易与肺部其他细菌、真菌感染混淆，在常规治疗无效实应该要考虑诺卡菌感染的可能。

2诺卡菌感染的经典治疗

       早期合理治疗可免于播散的发生。既往在磺胺发明之前，诺卡菌感染死亡率为100％，应用百炎净（磺胺）后病死率明显下降。目前认为复方新诺明为首选药物，但是国外研究发现，

       单用百炎净治疗中枢神经系统诺卡菌感染患者，病死率达到50％。所有临床上大多选择阿米卡星、环丙沙星、亚胺培南或美满霉素、阿莫西林／克拉维甲酸配合磺胺治疗。但是阿莫西林／克拉维甲酸、美满霉素过血脑屏障差，脑脊液中浓度较低，限制了在合并中枢感染患者中的使用。

3利奈唑胺治疗诺卡菌感染

       近来在体内外试验中发现利奈唑胺对诺卡菌感染治疗有效。利奈唑胺化学名称为： （S）－N ［［3－［3－氟－4－（4－吗啉基）苯基］－2－氧代－5－恶唑烷基］甲基］－乙 酰胺。它通过与50 s亚基上 的23 srRNA结合，抑制70 s合成，从而抑制细菌的蛋白质翻译过程［3］。用于治疗耐万古霉素的屎肠球菌、金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）或肺炎 链 球 菌（包 括 多 药 耐 药 的 菌 株［MDRSP］）、化脓链球菌或无乳链球菌等革兰阳性致病菌引起的院内获得性肺炎、社区获得性肺炎及并发的菌血症、复杂性的皮肤和皮肤软组织感染，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染。

       Cercenado等分离了51例诺卡菌，分析评价了9种抗生素的疗效，发现利奈唑胺具有最低的MIC值，甚至包括耐阿米卡星和百炎净的菌株。 MIC90依次为利奈唑胺1 mg ／ L，米诺环素2 μg ／ mL，moxifloxacin，2，亚 胺 培 南， 2 μg ／ mL，美罗培南， 8 μg ／ mL，阿米卡星1 μg ／ mL （1株耐 药），TMP-SMZ 1 ／ 19 μg ／ mL （4株 耐药）。其他的体外研究也得到了相似的结论。目前的研究暂时还没有分离到对利 奈唑 胺MIC大 于8 μg ／ mL的诺 卡菌。

       此外，利奈唑胺具有很好的血脑屏障通透 性，Villani等发现脑脊液 中 浓 度与血清中的浓度可以超过1，证明对于合并中枢感染的诺卡菌病，利奈唑胺具有良好效果。

       但是利奈唑胺长期使用的毒副作用究竟如何尚不明确，既往报道利奈唑胺使用2 ～ 6个月不等，大多副反应轻微，骨髓抑制（贫血、血小板下降等）情况可以迅速恢复。