肝癌的综合治疗

原发性肝癌（简称肝癌）是最为常见的恶性肿瘤之一，其特点是恶性程度高、浸润和转移性强，预后差。全球每年肝癌新发病例超过60万，其发病率居第五位，在肿瘤相关死亡中位居第三位。我国每年新发病例超过30万，占全球的一半以上，其死亡率仅次于肺癌位居第二位，在某些农村高发地区甚至跃居为第一位。近年来随着高危人群的确立与AFP、影像技术等筛查手段的普及与发展，小肝癌（直径≤5cm）的发现率显著增加，且随着新技术与新药物的开发与应用，治疗理念也发生了较大变化，并进一步确立了肝癌的总体治疗原则：早期、综合、微创、靶向、整体。以前所谓肝癌的综合治疗，主要体现在不能切除肝癌或中晚期肝癌的非手术或降期后的手术切除治疗上，目前则将综合治疗理念拓展、贯穿到肝癌治疗的整个过程。以小肝癌为例，其治疗手段由过去的单一外科手术切除演变为“手术切除、肝移植、局部消融治疗三足鼎立，多学科综合治疗”的全新格局。然而就临床实际情况与循证医学的研究结果看，手术切除仍然是肝癌的首选治疗方法，但由于受肿瘤状况、肝病背景尤其是肝脏储备功能等诸多因素的影响，手术切除率也只在20%左右，且术后复发率较高，纵观40年来小肝癌切除后的5年生存率，并没有明显提高。因此专家们试图对肝癌进行更为科学准确的临床分期，再根据分期，选择不同的治疗策略，将多种治疗方法进行有机联合、序贯应用亦即综合治疗，以期提高肝癌的整体疗效。中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科戴朝六

1．肝癌的分期与治疗手段概述

肿瘤的临床分期是选择合适治疗方法比较不同治疗手段疗效的基础，也是判定病人预后的依据，目前国际上肝癌的分期方法很多，主要的分期方法有Okuda分期法、意大利肝癌协作组（CLIP）法、巴塞罗那肝癌协作组（BCLC）分期法、UICC及AJCC所推广的TNM分期、香港中文大学预后系数（CUPI)评分系统、日本TNM分期法(LCSGJ)和JIS积分法以及中国分期等。其中Okuda分期法应用最久，也较为简单实用，但由于其对肿瘤的分层较粗，已不能满足临床现实需要，应用越来越少。UICC及AJCC的TNM分期一直被认为是实体肿瘤的最佳分期方法, 并且AJCC/UICC近年增加了肝脏纤维化评分方法并推荐其与TNM评分联合应用来评估肝癌的分期，但由于没有考虑肝脏功能对预后的影响, 因此该分期方法在国际上的认可度并不高。中国抗癌协会肝癌专业委员会2001分期(CS)借鉴了TNM分期并强调了肝功能在分期中的地位。BCLC分期法则较为全面考虑了病人的肿瘤、肝脏功能以及全身情况，且与治疗原则联系起来，突出强调其在选择治疗措施上的指导作用，并有高级别循证医学的支持，是目前国际上最为认可、常用的分期方法，但我国学者尤其是外科专家认为BCLC分期法对手术适应证的控制过于严格，此外将有无门静脉高压症作为分期标准，实际操作上存在困难，不太适合我国的具体国情和临床实际，仅可作为重要的参考。总之，各种分期方法各有优劣,Okuda分期、BCLC分期、CLIP分期等可能较适用于非手术治疗的肝癌病人,TNM分期及CS分期则可能更适用于外科治疗的病人。目前临床上尚需一个符合中国国情并被广泛接受，既有良好的预测能力，又能对治疗评估有重要指导意义的分期方法。而综合BCLC与TNM分期则是当前比较理想的选择。

肝癌的治疗方法多而纷杂，但依照肿瘤局部的预期治疗效果可初步分为：根治性治疗与姑息性治疗。根治性治疗方法主要包括手术切除、肝脏移植，近年则有将小肝癌的射频与微波局部消融治疗也纳入根治性治疗手段的趋势。而姑息性治疗手段则以肝动脉栓塞化疗(TACE)最具代表性，包括放疗、化疗、靶向治疗等其他局部与系统治疗。也可根据治疗方法的不同直接分为手术切除、肝移植、局部消融、TACE、系统治疗等。由于肝癌治疗方法多，因此临床上涉及肝胆外科、移植外科、介入科、肿瘤内科、放疗科、中医科、感染科等众多临床科室，可谓是“八仙过海各显神通”。目前尽管都认识到综合治疗的重要性，但大多还处于各自为政、单打独斗的状态。而根据肿瘤分期、分型等选择科学、合理的综合治疗方法，以达到延长病人生命的目的，则是肝癌治疗最为紧迫的现实课题。

2.肝癌不同分期综合治疗方案的选择

2011年我国卫生部医政司组织全国不同领域的肝癌专家，制定了《原发性肝癌诊疗规范》，并提出了肝癌多学科综合治疗模式建议，这一模式综合TNM分期( UICC / AJCC，2010 年) 和BCLC分期标准，亦即将一般状况（PS）、肝脏功能（Child–Pugh分级）、肝外转移、血管侵犯、肿瘤大小依次排列，作为治疗方法选择的主要依据，融入了国外肝癌主流学者与我国学者对小肝癌定义的传统认识，且紧密结合肝癌治疗的现状，因此较为符合我国的具体国情，对指导制订肝癌的个体化综合治疗方案，具有重要的参考价值与现实意义。为了便于理解，笔者参照BCLC分期模式将肝癌分为早期（与极早期）、中期、进展期以及终末期，并结合相关文献就肝癌的综合治疗问题进行解读，以供参考。

2.1 早期与极早期肝癌

根据BCLC分期PS 0-2分，Child -PughA或B，孤立肿瘤不论大小，没有血管受侵，无淋巴结转移，无远处转移均属于早期肝癌。 BCLC分期以及欧洲与美国肝病研究协会(EASL-AASLD)进一步将直径＜2cm的单发肝癌称为极早期肝癌。早期与极早期肝癌在TNM分期为T1N0M0 即I期。尚有Milan标准将单发肿瘤直径≤5cm,或多发肿瘤≤3个，最大直径≤3cm定为早期肝癌。手术切除、局部消融、肝脏移植是早期与极早期肝癌治疗的主旋律，其中手术切除是首选治疗，解剖性肝切除效果要优于非解剖性肝切除。而对部分孤立性巨大肿瘤，估计切除后残肝体积不足者，可以通过术前经肝动脉化疗栓塞( TACE)使肿瘤缩小后再切除或者联合行肿瘤所在肝叶的门静脉栓塞，使拟保留肝脏代偿性增生后再行肿瘤切除。如肝储备功能欠佳估计无法耐受手术切除者，也可对 TACE后缩小的肿瘤病灶进行局部消融治疗。对于一些肝脏深部或肝右叶中央型小肝癌，手术风险高或肝脏储备功能不良的病人，可直接选择局部消融治疗。局部消融主要包括射频、微波、冷冻、高功率超声聚焦消融及无水乙醇注射治疗。目前应用最多的消融方法是射频、微波热消融治疗，文献报道≤3cm的小肝癌局部热消融治疗(RFA和MWA)的治疗效果与手术相近，可达到根治性消融的效果。由于局部消融具有微创、简单的优点，临床应用越来越多，尤其在极早期肝癌的治疗上其5年生存率可达78%，有代替手术切除的趋势。局部消融治疗的入路可根据肿瘤的部位选择超声引导下经皮穿刺、经腹腔镜和经开腹手术三种途径进行。局部消融治疗后需要进行影像学（如增强CT、增强MRI、超声造影）的严格评估并严加随访，以防消融不彻底或卫星灶残留复发，必要时补充消融或综合其他治疗手段，如对血管或胆管周围联合应用无水乙醇注射治疗等。早期肝癌的肝移植治疗，尽管有研究表明其总体效果要优于肝切除，但由于器官短缺严重，且费用昂贵，一般只适合于肝脏储备功能不良的病人。至于肝动脉栓塞化疗( TACE)，则并不作为小肝癌的主要治疗手段，但对肿瘤多发病人，或病理检查发现其存在复发高危因素的病人，术后TACE则可以及时发现和控制术中未能发现的微小病灶，提高手术切除与局部消融的治疗效果，降低术后复发率有一定意义。

2.2 中期肝癌

   综合BCLC与TNM分期，将PS 0-2分，肝功能Child–Pugh A或B，孤立肿瘤，有血管受侵或多发肿瘤直径≤5cm，无淋巴结转移，无远处转移者归属于中期肝癌（TNM分期Ⅱ期，T2N0M0）。单个的肝脏肿瘤伴有肝内血管受侵，指的是非主要分支血管的受侵，一般情况下可以通过手术将肿瘤以及受侵血管一并切除以期达到根治效果。临床上中期肝癌的病人比例约占全部肝癌病例的20-30%，在治疗方法的选择上是首选TACE还是手术治疗？尚存在较多分歧，争论颇多，从文献报道看单纯手术或TACE治疗，效果均不理想，3年生存率均不超过30%。孰优孰劣，目前尚缺乏高级别循证医学的支持。EASL-AASL肝癌诊疗指南推荐TACE作为首选，而我国与日本等亚洲国家，则多将手术切除作为首选，不能手术者则选择TACE，部分病例可通过术前TACE，使肿瘤变小、降期后再行切除或(和)联合局部消融治疗。肿瘤的脉管侵犯、多发均是术后近期复发的高危因素，因此必须针对具体病情，设计一个缜密的个体化治疗方案。手术中不但要根据肝脏功能、肿瘤的大小与分布以及脉管的受侵等情况制定具体术式与肝切除的范围，手术切除后，还应及时行肝动脉造影，了解残肝有无肿瘤残留，必要时行TACE以控制病灶，预防复发。笔者认为，由于该病期病情较为复杂，治疗方法的选择争论多，并且存在可通过综合治疗使肿瘤降期获得根治性（切除或肝脏移植）治疗的机会，因此提高治疗效果的空间也较大，是多学科协作综合医疗模式（MDT）的工作重点，也是肝癌综合治疗研究的重要着力点。以TACE与手术切除治疗为主轴，适当联合、序贯应用局部消融治疗（多发病灶，直径≤3cm），有选择地进行肝脏移植（符合UCSF标准）是进一步提高疗效的重要方向。系统化疗与靶向药物的应用是否可进一步延长生存期，还有待更多研究与观察。

2.3  进展期肝癌

存在肝癌相关的明显临床症状、PS 0-2分，肝功能Child -PughA或B，肿瘤多发直径 ＞5cm，门静脉或肝静脉主干或主要分支受侵，淋巴或肝外脏器转移，亦即TNM分期III期与IV期均为进展期肝癌。进展期肝癌基本上失去了手术根治的机会，治疗的目的主要是缓解症状、提高生活质量，尽可能延长生存期。TACE与全身化疗、靶向治疗以及放射治疗是进展期肝癌治疗的主要手段。但若病人一般状况与肝脏功能良好，且肿瘤可以切除者，亦可考虑行肿瘤的姑息性切除，残肝深部或边缘的子灶可行术中消融，若脉管主干或主要分支存在癌栓，可同时将其取出、洗净，并可留置门静脉化疗泵供术后使用；如有肝门部区域淋巴结转移，则同时行淋巴结廓清。当肝癌直接侵犯周围脏器时，如果原发肝脏肿瘤可切除，应连同受侵脏器一并切除；对远隔脏器如肺部的孤立或局限某一肺叶的转移灶，也可适时予以切除。术后再根据病情联合TACE、局部消融、系统治疗（包括靶向治疗）、放疗等。研究表明对部分进展期肝癌采取积极的姑息性手术联合TACE及局部消融等综合治疗措施，3年生存率可达30%以上，个别病例甚至存活5年以上。

2.4终末期肝癌

P-S3-4分或肝功能Child-Pugh C级的肝癌病人均属于终末期。此时，病人生活仅能部分自理或不能自理，预期寿命不超过3个月，多无法承受强烈的抗肿瘤治疗，主要的治疗方法是对症处理、支持治疗。仅对部分终末期肝病致肝功能失代偿的病人，如符合肝癌肝移植适应证标准（UCSF标准），可选择肝移植治疗，理论上既移植了新的肝脏去除了肝病背景，又可根治肿瘤，是最为理想的治疗手段。

3.系统治疗手段在肝癌综合治疗中的地位

 肝癌是发生在肝脏的全身性疾病，因此理论上全身或系统治疗与肝切除、局部消融、TACE等局部治疗一样，是肝癌综合治疗不可或缺的一部分。肝癌治疗的“整体”原则，就包含系统治疗的内容，主要包括抗病毒治疗、分子靶向治疗与全身化疗、生物免疫治疗、中药治疗、对症支持治疗等。

3.1 HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗

在肝细胞癌的发生发展过程中，HBV和HCV感染起到了重要的作用，因此针对HBV/HCV相关性肝细胞癌患者的抗病毒治疗已经达成共识，并确立了其在肝细胞癌综合治疗中的重要地位，抗病毒治疗应早期、高效、长期治疗。抗病毒治疗可以改善肝脏功能，为针对HCC的其他治疗手段创造有利条件，另外，通过抗病毒治疗可以将HBV/HCV的病毒复制抑制至最低水平，减少或延缓HCC的复发，提高生命质量。即使HBV DNA和HCV RNA阴性的患者，接受肿瘤治疗过程中，也要高度重视病毒的再激活，并密切监测病毒复制情况。目前抗HBV药物有两类，即核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素α（IFNα），临床上核苷（酸）类似物恩替卡韦由于其具有强效抗HBV能力、耐药率低、安全性良好是乙肝相关肝癌抗病毒治疗的首选药物。而慢性 HCV感染的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素 α（PEG-IFNα）联合利巴韦林 （RBV）治疗。

3.2分子靶向治疗与全身化疗

近年来，以索拉菲尼(Sorafenib)为代表的分子靶向药物在肝细胞癌的系统治疗方面已经取得了突破性进展，成为晚期或进展期肝癌的标准治疗药物。有研究表明TACE联合索拉菲尼治疗中晚期肝癌可提高疗效，延长生存期。接受根治性切除、肝移植、局部消融治疗的肝癌病人术后联合应用索拉非尼可否预防复发与转移，还有待观察。值得一提的是索拉菲尼的副作用也较大，需要引起重视。

肝癌全身化疗总体效果并不理想，目前尚无公认为有效的化疗方案。尽管有研究发现FOLFOX4方案、亚砷酸注射液可使部分中晚期肝癌病人的生存获益，但由于化疗药物本身的毒性与副作用较大，对肝、肾功能有不良影响，因此临床实际价值有限。

3.3生物免疫与中药治疗

肝癌的生物免疫治疗是近年研究的热点。且随着现代分子生物学技术和基因工程技术的迅速发展，为肝癌的生物免疫治疗开辟了全新的领域，已发展为肝癌治疗的新模式。包括免疫治疗、基因治疗、干细胞治疗等多种生物免疫治疗的实验研究已取得了可喜的成果，显示出了良好的应用前景。

中药治疗则是我国肝癌治疗的特色内容，对缓解中晚期肝癌的症状，减轻手术、TACE、放疗、化疗等引起的并发症或副作用有一定价值，可作为综合治疗的手段之一应用于不同阶段肝癌的辅助治疗。临床上也不乏应用中药治疗使病情稳定，获得长期生存的个案。

      3.4.对症与支持治疗

      肝癌病人多合并有慢性肝病，在治疗过程中需要注意对肝脏功能的防护，尽可能减少对肝脏的损伤，避免过多使用肝毒性药物。此外肝癌毕竟是恶性度很高的肿瘤，总体治疗效果尚不理想，对病人及家属的心理打击很大，在治疗过程中应该重视病人的心理变化，及时予以心理辅导，使其增加与疾病作斗争的勇气与信心，积极配合治疗。针对不同的症状，及时予以镇痛、减黄、利尿、纠正贫血、营养支持，补充白蛋白、以及腹水穿刺等处理，尽可能提高病人的生存质量，延长其生存期。

总之，近年来随着肝癌基础与临床研究的不断深入，肝癌的治疗理念也发生了很大变化，尤其是鉴于肝癌病情的复杂性和各种治疗方法的局限性，根据病人的特点，联合不同治疗方法制定个体化的综合治疗方案已成为肝癌治疗的共识，而具体治疗方法的选择过程实际上是一个科学、辩证的临床决策过程。但毋庸置疑的是，在可预测的将来，肝癌“早诊、早治”的治疗方针不会改变，以“手术切除、局部消融、肝脏移植”为主轴的综合治疗仍将是早期肝癌治疗的主要模式，手术切除仍将占有最重要的地位，微创外科的发展将为这一模式锦上添花，而体现肝癌生物学行为的影像学与肿瘤标记物的研究可望为早期肝癌的准确定义提供更有价值的依据。而中晚期肝癌的治疗模式则有可能随着MDT团队的建立与有效运作，并随着对各种治疗方法在综合治疗体系中的主次、先后顺序及具体价值的深入研究与阐明，尤其是新的系统性治疗药物的开发与应用，可能发生历史性变化。需要强调的是肝癌的个体化综合治疗需遵循规范化、标准化的要求，应避免医生在选择治疗方法时的个人随意化，以期切实提高肝癌的疗效。但肝癌治疗效果的真正提高或突破可能还有赖于肝癌基础研究尤其是癌变机制、以及复发与转移机制研究的进一步深入与阐明。