垂体泌乳素腺瘤的治疗方式选择

       垂体泌乳素（PRL）腺瘤是最常见的垂体功能性腺瘤，在女性常导致闭经、泌乳和不育，在男性常表现为性欲减退和阳痿，泌乳素大腺瘤可因其占位效应引起视力视野障碍、垂体功能低下和海绵窦受侵等表现，高泌乳素血症还可因其抑制性激素作用而引起 骨质疏松。垂体PRL腺瘤的治疗目标是使PRL恢复正常、恢复生育功能、使肿瘤体积减小和缓解性功能低下症状。其治疗方式主要包括使用多巴胺激动剂的药物治疗和手术治疗，极少数药物和手术治疗无效者才需要放射治疗。

一 、药物治疗

       在国外文献中，垂体PRL腺瘤首选药物治疗。用于治疗PRL腺瘤的药物主要有溴隐停、培高利特、高利特、卡麦角林等多巴胺激动剂，其作用机制主要是与细胞膜的D2受体结合后在mRNA水平阻断PRL基因的转录，并使泌乳素瘤细胞胞浆结构尤其是使粗面内质网显著缩小，而粗面内质网是激素合成和Golgi体的部位，泌乳素瘤细胞萎缩后由于细胞外空间扩大，可引起不同程度的钙化、淀粉蛋白沉淀、血管周围和组织间隙的纤维化，因此上述药物不仅能降低血PRL水平，还能使PRL腺瘤体积缩小。溴隐停可以使80%～90%垂体PRL微腺瘤和约70%垂体PRL大腺瘤患者PRL恢复正常及肿瘤体积缩小，PRL恢复正常的女性患者中 90%恢复月经和生育能力。卡麦角林选择性地作用于D2受体，为长效多巴胺激动剂，和溴隐停相比，其作用时间更持久，每周只需用药1～2次，疗效更好，而副作用更小，患者更易于耐受，并且对其它多巴胺激动剂耐药的患者也可能有效。

       在长期使用多巴胺激动剂治疗的过程中需要定期监测血清PRL水平，并根据PRL水平调整药物剂量，而MRI复查的频率则可根据具体情况而定。一般来说，血清PRL水平与肿瘤大小密切相关，在PRL显著增高之前出现肿瘤体积显著增大的情况极少见。大宗病例统计分析表明，大约95%未经治疗的垂体PRL微腺瘤体积不会进一步增大。对于垂体PRL微腺瘤，只需定期监测血清PRL，只有在血清PRL水平升高时才有必要复查MRI。当垂体PRL腺瘤为大腺瘤、生长活跃的侵袭性腺瘤时，复查MRI的频率可以适当勤一些，比如2～3年复查一次。侵袭性腺瘤的组织学标记Ki-67和细胞增殖核抗原（PCNA）只能反应肿瘤细胞的增生活性，而其对预后的价值有限。

       所有多巴胺激动剂都有副作用，其发生率约为4.5%～12%，最常见副作用有恶心、呕吐、口干、消化不良、眩晕、体位性低血压、头痛、鼻腔不通气和 便秘等。上述副作用多在治疗初始时出现，以后患者可能逐渐耐受，部分患者也可能在治疗过程中出现，停药后可逆。垂体PRL腺瘤患者每日服用2.5～10mg溴隐停或每周0.25～2mg卡麦角林时极少出现永久性副作用。但是有报道合并帕金森病的垂体PRL腺瘤患者长期接受大剂量溴隐停、卡麦角林或者培高利特治疗时可能出现胸膜增厚、间质性肺病、浆膜纤维化和心脏瓣膜回流。因此对于抗药和需要使用大剂量多巴胺激动剂的患者应该定期检查心脏超声。

       妊娠时由于雌激素能刺激泌乳素的合成和诱导泌乳素细胞增生，因此妊娠可能引起垂体PRL腺瘤体积增大，妊娠时约有3%垂体PRL微腺瘤和30%垂体PRL大腺瘤会出现引起临床症状的肿瘤体积显著增大。如果治疗的目标之一就是妊娠，则应优先选择溴隐停，因为溴隐停的安全性已经获得更多和更广泛的证据，大宗病例的统计资料显示妊娠早期使用溴隐停不会增加自然流产和婴儿先天畸形的发生率，而一旦妊娠得到证实，就应该停用溴隐停，并定期严密监测患者临床体征的变化，每三个月至少检查一次视力和视野，必要时复查MRI。而复查血清PRL没有必要，因为妊娠时PRL水平并不一定会升高，且PRL水平与肿瘤体积增大没有关联。

       多巴胺激动剂药物治疗的主要缺点是停药后可能出现高泌乳素血症复发和肿瘤体积再次增大。但垂体PRL腺瘤长期应用多巴胺激动剂后能引起垂体组织血管周围纤维化和细胞自杀作用，提示多巴胺激动剂可能使PRL水平永久性正常。综合文献报道，垂体PRL腺瘤平均使用多巴胺激动剂治疗12～84个月、血PRL恢复正常后撤除药物，平均随诊6～60个月，其中7%～69%的患者血PRL继续维持在正常范围。一般认为垂体PRL腺瘤接受多巴胺激动剂治疗后，达到以下标准时可以试行停药：1) PRL水平正常；2) MRI提示肿瘤消失或者肿瘤体积减小50%以上；3) 肿瘤距离视交叉5mm以上；4) 海绵窦未受侵犯。微腺瘤可以直接停药，大腺瘤者宜逐渐停药，停药后仍需严密监测血PRL水平，如果血PRL再次升高，则需恢复使用既往药物。

       雌激素可能在垂体泌乳素腺瘤的形成过程中发挥促进作用，而口服避孕药物具有对抗雌激素的作用。如果女性垂体PRL微腺瘤病人没有生育要求，也可使用口服避孕药物治疗其性腺机能减退症状，口服避孕药物较多巴胺激动剂更便宜且副作用更小，但口服避孕药物时可能出现PRL轻度升高，需要每年复查血PRL水平。

二、手术治疗

       虽然近30余年来垂体PRL腺瘤药物治疗的基础和临床研究取得巨大成功，但随着经蝶窦显微外科技术、神经内窥镜技术、神经导航技术和术中MRI技术的发展，垂体腺瘤的经蝶手术技术日趋成熟而安全，手术致残率低于4%，死亡率低于0.6%，经蝶手术已经为大多数垂体腺瘤的首选手术方式，经蝶手术治疗仍然是垂体PRL腺瘤的主要治疗方式之一。根据2005年在圣地亚哥举行的第9次国际垂体会议制定的PRL腺瘤处理指南，垂体PRL腺瘤的经典手术指征包括：不能耐受多巴胺激动剂副作用者，多巴胺激动剂治疗无效者，使用多巴胺激动剂治疗后出现脑脊液漏者和因为肿瘤卒中引起视力迅速下降或颅神经麻痹等严重神经功能缺陷者。

       近年来大量文献报道，垂体PRL腺瘤尤其PRL微腺瘤经蝶手术治疗后也可获得非常好的疗效，至少可以和多巴胺激动剂药物治疗的疗效相比拟。在有经验的神经外科医师，垂体PRL腺瘤经蝶手术治疗后的长期治愈缓解率可达70～80%，垂体PRL微腺瘤、囊性PRL腺瘤和局限于鞍内的PRL腺瘤经蝶手术治疗后的长期治愈缓解率更可高达80～92％，非侵袭型垂体PRL腺瘤经蝶手术后的治愈缓解率可达85.5%。因垂体PRL腺瘤而致不育的女性，手术后只要血PRL恢复正常，其怀孕生育的几率可达90%，真正达到根治的目的。女性垂体PRL大腺瘤患者在受孕前如果接受了手术治疗，其怀孕期间引起临床意义肿瘤体积显著增大的几率可由30%降为5%。因此垂体PRL腺瘤的现代手术治疗适应症还可包括：垂体PRL微腺瘤、囊性PRL腺瘤和非侵袭型PRL腺瘤，上述情况也可首选手术治疗。但男性垂体PRL腺瘤单纯经蝶手术治疗后的长期治愈缓解率仅为23~35%，侵袭型垂体PRL腺瘤单纯手术治疗则难以达到内分泌学治愈。

三、放射治疗

       由于大多数垂体PRL腺瘤通过药物和/或手术治疗可以获得非常好的疗效，放射治疗只能作为其辅助治疗方式。垂体腺瘤的放疗方式包括传统的分次外照射放疗、立体定向适形分次放疗和立体定向单次剂量放疗，后者又分伽玛刀放疗和基于线性加速器的立体定向单次剂量放疗。一般认为放射治疗只适用于多巴胺激动剂药物治疗无效和手术治疗后仍有肿瘤残余的垂体PRL腺瘤。立体定向单剂量放疗适用于局限于鞍内、距离视觉通路5mm以上或者主要向鞍旁海绵窦发展的垂体PRL腺瘤，作用于视觉通路的放疗剂量应限制在8Gy以内。分次放疗则不仅适用于前述情况，还适用于肿瘤向鞍上发展、与视觉通路更接近的PRL腺瘤。放疗的作用起效较慢，往往需要1～数年才能显现。放射治疗可以较好地控制垂体PRL腺瘤体积的增长，但难以使血清PRL水平恢复正常，垂体PRL腺瘤单纯采用放射治疗后的内分泌学治愈缓解率只有0%～36.3%，其中采用传统外照射平均为34.1%，采用单次剂量立体定向放疗平均为31.4%。垂体腺瘤放射治疗的长期并发症主要是垂体功能低下，随诊10～20年其发生率平均约为50%，最高的达78%；其它并发症还包括脑血管意外、视神经损害、神经功能异常和软组织反应等；因放疗引起垂体功能低下的危害性甚至要高于不接受放疗。

四、垂体PRL腺瘤治疗方式选择的一般原则

       一般认为，只要对多巴胺激动剂敏感、又能耐受药物的副作用并且愿意坚持长期用药的垂体PRL腺瘤患者，都可以首选多巴胺激动剂药物治疗。对于不能耐受多巴胺激动剂副作用、多巴胺激动剂治疗无效、使用多巴胺激动剂治疗后出现脑脊液漏和因为肿瘤卒中引起视力迅速下降或颅神经麻痹等严重神经功能缺陷的垂体PRL腺瘤患者应该选择手术治疗。对于垂体PRL微腺瘤、囊性腺瘤、局限于鞍内和非侵袭型垂体PRL腺瘤，经蝶手术治疗可以获得和药物治疗相媲美的治疗效果，并有完全治愈的可能，也可以首选手术治疗。女性垂体PRL大腺瘤患者如果决定怀孕和生育，也可先行手术治疗，以降低怀孕期间引起临床意义肿瘤体积增大的几率。对于侵袭性垂体PRL腺瘤，单纯手术和/或药物治疗均难以取得良好的治疗效果，可以首选多巴胺激动剂药物治疗；如果患者不能耐受多巴胺激动剂副作用、药物治疗后肿瘤体积缩小不明显而仍有视神经功能障碍等严重神经功能缺陷或者药物治疗过程中出现脑脊液漏，则应行手术治疗；如果经过手术治疗后仍有较多肿瘤残余，则可进一步行放射治疗，根据残余肿瘤大小和生长方式决定具体放疗方式。如果残余肿瘤局限于鞍内、距离视觉通路5mm以上或者主要向鞍旁海绵窦发展，可以选择立体定向单次剂量放疗，如果残余肿瘤主要向鞍上发展、与视神经或视交叉关系密切，可以选择分次外照射或者立体定向适形分次放疗。男性垂体PRL腺瘤对各种治疗方式的敏感性相对较差，可能也需要选择药物、手术和/或放射治疗的综合治疗方式。此外，约有45%女性高泌乳素血症患者在绝经后其血清PRL恢复正常，因此接近或者正处于绝经期的女性PRL腺瘤患者也可随诊观察，如果其PRL水平继续维持在较高水平，可以参照上述原则选择治疗方式。

 （该文已发表在中华神经外科杂志2009年第1期）