如何正确认识新生儿高促甲状腺素血症？

       高促甲状腺素血症（hyperthyrotropinemia,HT）定义为“血促甲状腺素（TSH）增高，而游离甲状腺素（FT4）水平在正常范围的状态，是涵盖亚临床甲状腺功能减低症、甲状腺素不敏感综合征（RTH）和TSH不敏感综合征（TSHR）在内的一组疾病。因此，表现为TSH增高者并非仅为先天性甲状腺功能减低症（甲减）和亚临床甲状腺功能减低症。在临床诊治过程中，儿科医师必须对引起HT的原因进行鉴别并规范治疗。

一、生后甲状腺素的变化以及筛查时机

       新生儿生后由于冷环境的刺激，下丘脑-垂体-甲状腺轴功能发生剧烈变化，出现“一过性甲状腺亢进状态”,这是胎儿为适应出生时环境变化所必须具备的功能。TSH在生后30 min内即可达到分泌高峰（70 mU/L左右），同时刺激T4、T3的释放；3~5 d后，TSH及T3下降而T4依然维持数周高水平状态。

       据国外文献报道，2~20周的婴儿TSH正常范围为1.7~9.1mU/L。因此，分娩时脐血及分娩后1周内的血清甲状腺素水平可能与新生儿实际的甲状腺功能有差异，筛查的血标本应在婴儿生后充分哺乳48~72 h后收集。由于低出生体重儿或极低出生体重儿下丘脑-垂体-甲状腺轴反馈建立延迟，可能出现TSH延迟升高，为防止新生儿筛查的假阳性，可在生后2~4周或体重超过2500 g时重新采血复查TSH、FT4。

二、新生儿筛查TSH切值的选择

       在新生儿筛查中，初筛时TSH切值点的选择尤为关键，其直接关系到先天性甲减筛查的质量，与其检出率呈直线正相关。陈肖肖等报道，当TSH切值点分别为9、10、15和20 mU/L时，先天性甲减阳性检测敏感度分别为99.77%、96.80%、81.25%和71.88%。提示TSH>9 mU/L是先天性甲减筛查的较好切值，这与美国儿科协会推荐的TSH切值一致。

三、新生儿HT的病因

       无论在新生儿期还是儿童期，发现血清TSH升高时首先要分析造成TSH升高的因素，如生理适应、抗TSH自身抗体的存在、低T3综合征的恢复期、终末期肾病及糖皮质激素缺乏等。此外，甲状腺形态异常、轻度甲状腺激素合成缺陷、抗甲状腺抗体、TSH负反馈机制紊乱、TSH受体基因突变等均可导致HT的发生。值得注意的是，亚临床甲减、RTH和TSHR均可表现为HT。其中，负反馈机制紊乱的RTH是由于机体靶器官对甲状腺激素的反应性降低而引起以血清甲状腺激素水平升高、TSH不能被反馈抑制为特征的一组临床综合征，可表现为甲亢、甲减或单纯性甲状腺肿，而且有些患者症状并不典型，因此常被误诊而采取不适当的治疗措施。如临床发现甲状腺弥漫性肿大、血清甲状腺素水平明显增高、TSH正常或升高、临床表现与实验室检查结果之间不相称时应注意该病的可能。而TSHR是由于甲状腺滤泡上皮细胞对TSH的作用无反应从而导致甲减；TSH抵抗的程度取决于TSH受体失功能突变所致的受体功能受损的严重性以及突变位点的数目，其发病年龄多从婴儿期开始，临床表现极不均一，需注意鉴别。

四、确定HT病因的甲状腺相关检查

       由于甲状腺球蛋白（TG）可反映甲状腺组织的活性，甲状腺发育不良患儿的TG浓度明显降低以及自身免疫性甲状腺疾病母亲产生的TSH受体刺激阻断性抗体（TRB-Ab）可通过胎盘影响胎儿的甲状腺发育和功能引起暂时性甲减，因此，除了复查血清甲状腺素外，TG及抗甲状腺抗体测定也是必须检测项目之一。此外，早期甲状腺超声、影像学检查以及123I和99mTc甲状腺核素显像可以了解甲状腺形态、大小、位置及摄取功能，不仅有利于进一步确诊是否为亚临床甲减，而且对是否给予甲状腺素替代治疗的决策起指导作用。

       甲状腺摄碘缺乏而TG升高者提示甲状腺组织的存在，需考虑TSH受体突变、碘转运障碍或存在母源性TRB-Ab,而非甲状腺发育不良。因此，对于新生儿筛查所诊断的HT,应积极寻找原因并密切追踪随访。

五、新生儿HT的两种形式

       在新生儿HT中，一部分新生儿的TSH水平将持续异常升高，称之为永久性HT；而另一部分新生儿的TSH水平将最终恢复正常，称之为暂时性HT。大多数永久性HT患儿是由于TSH受体基因或GNAS-l基因无活性突变导致假性甲状旁腺功能减退以及TPO基因的失功能性突变导致部分碘有机化缺失而引起甲状腺发育不良；而暂时性HT患儿则主要是由于碘缺乏（在地方性甲状腺肿地区很常见）或者是胎儿时期和生后医源性的碘过量使用导致大量的碘暴露（包括摄人含碘高的乳汁、接触造影剂及碘消毒剂等）所致；极少数新生儿HT是通过胎盘将母体的甲状腺阻断性抗体和抗甲状腺药物传给胎儿。文献报道，这两种HT最显着的区别仅在于甲状腺扫描时92.3%的暂时性HT患儿有正常的甲状腺影像，而69%的永久性HT患儿有异常的甲状腺影像，提示永久性HT患儿大多有甲状腺影像异。

六、新生儿HT的转归

       新生儿是从一个生理性的高TSH水平逐渐回落的过程，其最终的转归不可预测，可以是TSH恢复正常、高TSH持续存在和TSH进一步升高，FT4水平下降，发展到甲减。最近，国内学者对一项181例TSH<14mU/L患儿随访发现，有91.8%患儿未服药治疗，血清TSH即恢复正常，其中83.2%患儿在6月龄内恢复正常，7.6%患儿在12月龄内恢复正常；1.0%患儿在18月龄内恢复正常。Leonardi等对HT患儿的长期随访发现：随着年龄的增长，HT患儿的数量逐渐减少，但有30%的HT患儿在儿童期后血TSH水平仍高于正常。因此，HT患儿的随访很重要，如果检验条件允许，建议在儿童期后重新评估新生儿期诊断HT患儿的甲状腺功能。

七、新生儿HT的处理原则

       对于先天性甲减患儿，早期即给予足剂量的左旋甲状腺激素治疗，无论病情轻重与否，都能达到正常的智力发育水平。但是，由于HT患儿的最终转归不可预知，目前尚缺乏全面评估的报道，是否给予左旋甲状腺激素（L-T4）治疗及如何治疗依然存在争议。

2011年先天性甲减诊疗共识指出：

       （1）对于新生儿筛查初次结果显示干血滤纸片TSH值>40 mU/L，同时B超显示甲状腺缺如或发育不良者，或伴有先天性甲减临床症状与体征者，可不必等静脉血检查结果立即开始L-T4治疗。

       （2）不满足上述条件的筛查阳性新生儿应等待静脉血检查结果后再决定是否给予治疗。

       （3）而对于TSH始终维持在6~10 mU/L的患儿是否给予治疗尚存在争议，因为在出生后的前几个月内，TSH可以有生理性升高，这类患儿若无甲减症状、甲状腺肿大或甲状腺抗体阳性等，则不主张积极的替代治疗，而需密切随访甲状腺功能。目前，国内部分专家认为大部分HT新生儿随年龄增长TSH水平会逐渐恢复正常。且有研究显示大部分没有给予L-T4治疗的新生儿期发病的HT患儿依然有正常的生长发育以及学习成绩，因而认为不必给予L-T4治疗，建议所有HT患儿应随诊至甲状腺功能正常为止。

       但是，考虑到儿童临床甲减的主要问题是导致神经精神发育不可逆的损伤、智力落后和生长障碍，其开始治疗时间的早晚、L-T4初始剂量及维持治疗的依从性等因素与患儿的最终智力水平密切相关。目前尽管缺乏支持婴幼儿HT治疗有力的证据，但部分学者主张积极治疗，认为即使血FT4水平在正常范围，也应密切观察甲状腺功能的变化，积极寻找造成HT的病因以便早期诊断和正确治疗。当TSH水平超过10mU/L或者在某些情况下超过4.5 mU/L时，进展为临床甲减的风险较大，建议给予L-T4治疗。

       同样，美国儿科学会和我国内分泌保健学会发布的指南或共识也提出：对血T4正常、TSH升高的患儿，随访2~4周若TSH>10 mU/L要给予L-T4治疗；或者当TSH>10 mU/L、有甲状腺功能受损的临床表现或甲状腺肿以及合并其他慢性疾病时才考虑给予治疗。周雪莲等在对197例高TSH血症患儿的随访研究中发现，10例（5.7%）患儿在随访过程中TSH>20 mU/L,T4、FT4在正常低限，予以小剂 3~5 μg/（kg·d）替代治疗4周后甲状腺功能即恢复正常。

       最近有文献报道：在L-T4治疗期间的某些时段，大多数暂时性HT和50%的永久性HT患儿表现出FT4水平升高以及约1/3暂时性HT患儿的FT4测量值超过正常范围上限。根据这些发现，在最近的一个36例HT患儿的研究中，3例因医源性甲状腺功能亢进症而终止甲状腺素治疗。可见，如何把握L-T4的剂量及疗程很关键。目前，部分学者认为L-T4剂量为3~4μg（kg·d）是一个比较合理的初始剂量，4周后根据血TSH、FT4、TT4值调整药量，并定期随访使药物剂量个体化，使血TSH维持在正常低值，血FT4、TT4维持在正常高水平为宜。研究认为，初始剂量过高除产生医源性甲状腺功能亢进外，注意力不集中和行为异常问题也大量出现，故部分学者尝试应用小剂量L-T4治疗。因此，为了防止幼儿期甲减对精神神经功能的影响，建议采取不同的处理方法，即对较方便进行甲状腺功能监测者，可定期监测甲状腺功能，当有甲减的证据时再给予药物治疗；对无条件进行甲状腺功能监测者，可予小剂量的L-T4起始剂量试验性治疗并且随诊以避免医源性甲状腺功能亢进的发生。

       值得注意的是：HT患儿应用L-T4治疗期间应严密观察甲状腺功能变化，评估当前甲状腺状态，且在3岁之前不建议试验性停药，试验性停药时需复查甲状腺功能、甲状腺B超等。

       虽然目前文献对新生儿HT的报道较多，但不同学者对HT患儿的转归和是否治疗仍存有争议，许多问题尚在探讨之中，需要长期随访及进一步研究以证实。可以肯定的是：对于TSH持续上升、有甲状腺发育不良证据者，早期及时治疗有积极作用。但对于单纯TSH上升、FT4正常、甲状腺影像学检查正常的患儿，不仅要强调随诊和进一步鉴别诊断，更要在完善相关检查的基础上密切随防观察、调整治疗方案，不能盲目治疗以免造成机体损伤。