降糖新药被炒成“减肥神药”，GLP-1受体激动剂神奇在哪里？

    被称为“减肥神药”的司美格鲁肽，属长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。

胰高糖素样肽‐1（GLP‐1）是什么？

    20世纪60年代，研究者在动物身上注射天然的肠道提取物，发现可以降低动物的血糖，说明肠道分泌的某些物质可以控制胰岛素的分泌。

    随后在20世纪70年代，国外学者分离出了第1个肠促胰素类激素——葡萄糖依赖的促胰岛素分泌的多肽葡萄糖依赖性胰岛素释放肽，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和胰高血糖素样肽-2(GLP-2)。

    其中GLP-1是由小肠L细胞的胰高血糖素原基因产生，具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的生理作用，现在GLP-1受体激动剂（GLP‐1RA）可用于治疗2型糖尿病和肥胖。

GLP‐1RA代表药物及其特点

    自2005年国际上第一个GLP-1 RA艾塞那肽成功上市，GLP-1 RA药物家族不断壮大。

    迄今，我国共有8款GLP‐1RA获批上市，主要用于治疗2型糖尿病（暂无GLP‐1RA获批肥胖或超重适应症），根据分子结构特点，GLP‐1RA 可分为两类，一类是基于人GLP‐1结构的GLP‐1RA，包括利拉鲁肽、度拉糖肽、贝那鲁肽和司美格鲁肽。

    另一类是基于 exendin‐4 结构的GLP‐1RA，包括艾塞那肽、艾塞那肽微球 （周制剂）、利司那肽和聚乙二醇洛塞那肽。

短效制剂：贝那鲁肽、艾塞那肽。一般需要每日 1～3 次皮下注射；

中效制剂：利拉鲁肽、利司那肽。需要每日 1 次皮下注射；

长效制剂：度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球和聚乙二醇洛塞那肽。需要每周1次皮下注射，即周制剂。

GLP‐1RA在降糖界地位的变迁

    GLP-1 RA属于肠促胰素类药物，最早在指南里面谈到GLP-1 RA的时候，主要还是降糖。近年来，GLP-1 RA在2型糖尿病治疗领域中得到了越来越广泛的应用。

    2009年美国糖尿病学会/欧洲糖尿病研究协会(ADA/EASD)T2DM高血糖管理共识首次将GLP-1 RA纳入治疗流程，作为二线备选药物，2012年正式纳入二线治疗。

    2013年美国临床内分泌协会(AACE)指南将其作为二甲双胍之后的一线备选药物。

   《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》将GLP-1 RA列入二联降糖治疗选择之一。

    2018年ADA/EASD的T2DM患者高血糖管理共识提出，对于合并明确动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的2型糖尿病患者，推荐在二甲双胍治疗基础上优先选择具有心血管获益证据的GLP-1 RA。同时推荐，在口服降糖药血糖控制不佳的情况下，应将GLP-1 RA作为首选注射用降糖药物。

    2019年欧洲心脏病学会(ESC)和EASD联合发布的关于糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病的指南进一步指出，对伴有ASCVD或心血管疾病(CVD)极高危/高危(靶器官损害或多个风险因素)的患者，建议将具有心血管获益证据GLP-1 RA(如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽)作为一线的单药治疗，如果此类患者已使用二甲双胍治疗，则应将GLP-1 RA作为二甲双胍基础上首选的联合用药。

    2020年ADA糖尿病管理指南再次强调，对于有明确ASCVD或心血管风险极高危、明确肾脏病或心力衰竭的T2DM患者，推荐将证实有心血管益处的钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)或GLP-1 RA作为降糖方案的一部分。对于口服降糖药物治疗血糖控制仍未达标的T2DM患者，在启动胰岛素治疗之前可优先考虑联合GLP-1 RA治疗。

    2020年中国的CDS指南也将GLP-1 RA作为主要的二线降糖药物之一，提出了合并ASCVD/高危因素和慢性肾病（CKD）患者的二线首选之一。

    2022年ADA指南指出，治疗合并动脉粥样硬化（ASCVD）或者有高危因素的糖尿病患者时，GLP-1 RA的地位等同于二甲双胍的位置。

GLP‐1RA从糖尿病到更广的领域

    目前降糖药物主要包括9大类，GLP-1 RA和胰岛素是9类降糖药中唯二注射类药物。相比传统药胰岛素易发生低血糖、增重的风险，GLP-1 RA是一种兼顾降低血糖、减轻体重、不增加低血糖发生率、改善血脂、降低血压、保护心血管和肾脏等多方面功效的新型降糖药物。

    GLP-1已成为减肥市场上最热门的靶点。GLP-1 RA可以延缓胃排空，通过中枢性抑制食欲，减少进食量从而达到减重目的。

    在减重适应症方面，目前全球被批准用于治疗糖尿病的GLP-1 RA中，仅有利拉鲁肽、司美格鲁肽在国外被批准用于治疗肥胖或超重。

    2014年12月，FDA批准了首个用于肥胖或超重适应症的GLP-1 RA——利拉鲁肽。利拉鲁肽能够获批主要其三期临床数据；研究数据显示，每天使用3mg利拉鲁肽，56周后约62%的肥胖患者体重下降了5%，34%的患者体重下降幅度达到10%。

    2021年6月，司美格鲁肽用于肥胖或超重适应症获FDA批准上市 ，成为首个也是唯一一个用于体重管理的每周一次GLP-1受体激动剂。司美格鲁肽被批准基于STEP临床项目IIIa期阶段的结果。结果显示，司美格鲁肽治疗68周后，肥胖或超重患者的平均体重减轻了17.4%。

    此外，GLP-1 RA对非酒精性脂肪性肝炎、帕金森氏综合征和阿尔茨海默氏症等的治疗也正在研究中。

GLP‐1RA的禁用人群

1.1 型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒：因为 GLP-1RA 主要通过促进胰岛素分泌来发挥降糖作用。

2.甲状腺髓样癌病史或家族史患者、2型多发性内分泌肿瘤综合征。

3.胰腺炎。

4.重度胃轻瘫、炎症性肠病。

5.儿童和青少年患者：美国食品药品监督管理局于2019 年批准利拉鲁肽用于治疗≥10 岁的儿童和青少年 T2DM 患者。但我国尚未批准任何 GLP‐1RA 用于治疗18 岁以下儿童和青少年T2DM患者。

6.妊娠或哺乳期妇女。

7.对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。