肺淋巴管平滑肌瘤病

       患者，女，34岁。

       现病史 患者近1月来无明显诱因出现呼吸困难，呈进行性加重。感胸闷，无心悸。无咳嗽、咳痰，无低热、盗汗。无心前区压榨感及撕裂样疼痛。开始为上三楼时感呼吸困难，胸闷、气促，随病情进展，逐渐出现在平地行走约200米即感喘息，呼吸困难。曾在当地县医院住院10余天，考虑结核转入市某院继续治疗（具体不详），病情无明显好转。患者起病以来，精神、饮食、睡眠差，大小便如常，体力可，体重下降约5公斤。

       体 格 检 查 T 36.2℃, P88次/分, R20次/分, BP 100/80 mmHg。发育正常，营养良好，体位自主，神清合作，对答切题。皮肤粘膜无出血及黄染，浅表淋巴结未触及肿大，头颅五官无畸形，咽红，双侧甲状腺Ⅰ度肿大。气管居中，胸廓无畸形。双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音。腹软，无压痛、反跳痛 ，肝脾未及，双下肢无水肿。生理反射存在，病理反射未引出。

       肿瘤标志物NSE,CEA,CA12-5,CA15-3,角质蛋白19片段增高,诊断首先考虑PLAM，目前国内文献报道大于200人，符合诊断有较详细资料的160人。

       最后诊断：1、肺淋巴管平滑 肌瘤病 2、支气管肺泡癌

       肺淋巴管平滑肌瘤病最早较准确地定义了此类肿瘤的人是Laipply和Sherrick（1958年），后在1966年，Cornog和Enterline首先以淋巴管肌瘤病一词报告了此类病变，并总结了此前以不同名词报告的相似病例。此瘤罕见。目前认为此病属肺平滑肌的病变，以肺、淋巴系统（包括肺门、腹部及下颈部淋巴结、胸导管）内的平滑肌结节性及弥漫性增生为主要特征 淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一种病因未明，由于平滑肌异常增殖导致支气管，淋巴管和小血管阻塞，呈进行性发展的全身性疾病。肺部最易受累，常表现为弥漫性间质性肺疾病，因此常称LAM为肺淋巴管平滑肌瘤症。本病主要发生在绝经期妇女，临床上常有呼吸困难、自发性气胸、乳糜胸等表现，典型的胸部影像学可见双肺弥漫分布的薄壁小囊肿。       

       临床表现前国内外尚无确切的发病率报告。该病自1937年首次记载至1997年，世界累计报道300余例。美国丹佛间质性疾病研究中心10年仅报告16例，占弥漫性肺间质疾病的比率<1%，因此LAM被认为是一种罕见病。我国有散在的病例报道。南京医院鼓楼呼吸科1997~2000间经病理诊断了6例LAM，并认为该病可能并不罕见，过去诊断率低主要与对其临床特点认识不足以及诊断手段不够先进有关。非淋巴管平滑肌瘤病几乎均发生在绝经前妇女，70%发生在20~40岁之间，仅5%发生在50岁以后。极少病例发生在绝经之后，但这些病人多长期接受雌激素治疗。

临床表现：1.呼吸困难这是本病最常见的初发症状，呈进行性加重。咳嗽较轻，干咳或有少量白色泡沫样痰。

2.咳血较常见。多为小量到中等量，多数表现为痰中带血，个别大咳血可引起窒息。

3.自发性气胸发生于50%的患者。可单侧或双侧，常反复发生。也可出现纵隔积气、后腹膜积气、咽后积气和皮下气肿。

4.乳糜胸25%的病人发生单侧或双侧乳糜胸。平滑肌细胞增殖可导致胸膜或纵隔淋巴管破裂，或因胸导管阻塞形成乳糜胸，是本病的特征性改变。入门为乳白色外观，甘油三酯含量高，常大于110mg/dl，可见乳糜颗粒。近10%的患者可发生乳糜腹，乳糜尿（由腹后壁淋巴管扩张并与肾集合系统形成异常通道所致）的乳糜心包少见。

5.其它表现约50%的LAM患者可出现肾血管平滑肌瘤，但少有肾功能改变部分病人自觉胸痛。

       体格检查没有明显异常，可有呼吸音减弱或消失，约22%的病人胸部可闻及呼气末啰音。杵状指趾少见（≤5%） LAM病因不明，许多事实提示本病可能与雌激素有一定关系。初潮之前不发生本病，绝经后也罕见，为数不多的发生绝经后的病例也常有补充雌激素素史。本病妊娠期加重，卵巢切除后后减轻，在表现为肺病变的结节性硬化症的病例中，女性占明显优势，活体组织也证实有雌激素和孕激素受体。但以抗雌激素治疗，如切除双侧卵巢、放射治疗、黄体酮等治疗，收效并不理想，说明淋巴脉管平滑肌瘤病的发病机制除与雌激素有关外，还有其它重要因素参与。

       至于肺间质平滑肌增生引起的肺囊肿形成及类似肺气肿变化原因尚不清楚，有学者认为是由于平滑肌压迫传导气道所致，但有争议。另认为气道内平滑肌增生形成“球-瓣”阻塞效应是引起终末气腔扩张的主要原因。弹力蛋白/α1-抗胰蛋白酶系统的不平衡，导致弹力纤维的变性可能是引起肺囊肿和肺气肿样变化的主要原因。

       病理 肺表面广泛分布的囊肿是由扩张的淋巴管在肌层和壁层胸膜上形成类似肺大泡病变所致。新生的不典型平滑肌细胞主要发生于淋巴管、支气管血管束、小静脉，还可以扩展至肺泡、肺间质内外，可引起管腔阻塞和扩张。形成弥漫性终末气腔扩张能过的囊肿，直径0.1cm至数厘米大小。非典型增殖细胞于血管平滑肌相似，但稍短且呈多形性，属多克隆性质。组织内见一定程度的含铁血黄素，由扩张和扭曲的小静脉破裂引起少量出血造成。淋巴、管极度扩张和扭曲，肺门。纵隔、腹后壁淋巴结常受累而肿大。胸导管可增厚扩张，阻塞后出现乳糜胸。胸外脏器如肾、腹后壁、腹腔内和盆腔内常同时发生血管平滑肌瘤。肺淋巴管平滑肌瘤病可分为两期：①早期：终末细支气管外、肺泡壁和胸膜上有不典型的平滑肌细胞，肺泡扩张，肺泡内主要为增生的II型肺泡上皮细胞及含铁血黄素巨噬细胞；②晚期：出现胶原形成的结节，肺泡明显扩张。平滑肌增生明显，呈饱满梭形具有圆形或卵圆形核，胞浆苍白。同时可见大多角形细胞，胞浆清晰为类上皮细胞。上述异常增殖的平滑肌细胞其细胞学形态特殊，基因表形呈异质性。在LAM结节内可见三种不同的细胞型：较大的类上皮细胞位于结节外周，而较小的细胞居于中心。除形态学不同外，LAM细胞可应用抗人黑色素瘤抗体（HMB-45）和金属蛋白酶（MMPs）染色显示不同的免疫表型。在这些细胞内存在不同的蛋白颗粒：平滑肌特异性α-肌动蛋白、波形蛋白和结蛋白显示不同的免疫组化染色反应提示平滑肌起源的异质性。在电镜下，LAM细胞也与通常的平滑肌细胞不同。细胞核呈圆形或椭圆形、多切迹、核仁明显、内含微丝状物基质成分形成的致密体和发育良好的内质网。由许多电子密度的膜结合颗粒构成细结晶状层状体。相似的细胞也见于肾、肝的血管平滑肌脂肪瘤和肺的透明细胞瘤、LAM细胞异质性使人们设想LAM的发病机制可能与血管或脉管相关的细胞类型似肿瘤样异常分化与增殖有关。HMB-45是从黑色素瘤杂交瘤提纯的一种单克隆抗体。病理学用于恶性黑色素瘤的诊断。在LAM细胞中呈阳性染色。HMB-45与两种靶蛋白10kD的糖蛋白（Pmel17和GP100）结合。HMB-45阳性见于恶性黑色素瘤和其它细胞线来源的黑色素瘤，如LAM、血管平滑肌脂肪瘤和透明肺肿瘤以及结节性硬化症综合征（TSC），提示它可能来源于共同的前体产生的交叉反应。HBM-45曾用于组织学已知证实的5例LAM，均呈阳性结果，而15例原发性自发性气胸、肺气肿、Langerhan组织细胞增生症和IPF则均示阴性结果。

       胸部影像学 （一）胸部X线片肺淋巴管平滑肌瘤病患者的胸片所见差异较大，早期可无明显异常，或表现为磨玻璃影。随病情发展渐出现弥漫性小结节，从粟粒状到中等大小的结节状或网状结节影，同时有不规则的网纹和线条状阴影，多呈均匀性分布。这些阴影可能是多发性囊腔压迫过度增生的平滑肌所致。早期肺容积正常。随病情发展肺野中可见模糊不清的少量囊性变，一般囊肿直径>1cm时胸片才能显示。大量肺囊肿形成可使肺容积明显增大，与肺气肿相仿、淋巴阻塞可形成KeleyB线。同时可见单侧或双侧胸液，常为乳糜性，量较多而且反复发生。乳糜胸液也可发生在肺未受累的情况下，自发性气胸发生率高，淋巴管造影可发现腹后壁病变。（二）胸部CT和HRCT是诊断肺淋巴管平滑肌瘤病的重要手段。胸部CT尤其是HRCT可以明确显示出普通胸片显示不清的肺囊肿。肺淋巴管平滑肌瘤病的肺囊肿具有显著特点，为全肺均匀分布的大小不等的薄壁囊肿，直径在0.5~5cm之间，囊壁的厚度一般<2mm。早期囊肿较小，随病情发展囊肿加大。这类形态的囊肿发生率为100%，是诊断肺淋巴管平滑肌瘤病的重要依据。早期约50%患者出现磨玻璃影。在CT上能看到结节阴影者仅5%左右，为肿大的囊肿压迫周围过度生长的平滑肌细胞所致。如出现片状阴影则提示出血。Sherrier等报告的8例LAM患者中4例发现纵隔淋巴结肿大。以HRCT定量测定囊肿面积与测定肺容量、弥散功能、运动试验所评价的疾病严重程度相符合，故HRCT即可用于诊断又可判定预后。CT或HRCT可发现腹后壁、腹腔、肾脏、盆腔的病变。

       【肺功能检查】LAM是间质性肺疾病中为数不多的胸片呈网状结节影、肺容积增大而肺功能呈阻塞性或混合性通气功能障碍的疾病之一。LAM肺功能表现为肺总量（TLC）增大，残气（RV）和RV/TLC增加，常见气流受限，第一秒用力呼吸量（FEV1）和肺活量、FEV1/FVC下降。肺机构力学表现为平均弹性回缩力减低和上游阻力增加，弹性回缩力丧失和肺阻力增加均可引起气流受限。

       LAM常出现气体交换异常，弥散功能（Dlco）显著降低，PA-aO2增大。多数病人运动做功减低，耗氧量减少和无氧域降低，运动会导致呼吸频率增快、每分通气量增加和呼吸储备减少。运动受限对运动能力也有显著影响。由于气流受限（通气量下降）和肺血管功能失调或破坏，导致很多LAM病人运动能力的严重受损。

       诊断 对育龄妇女出现进行性呼吸困难、类似肺气肿的临床表现，并反复发生自发性气胸和/或乳糜胸应考虑本病的可能。如HRCT表现为全肺的均匀分布大小不等的薄壁囊肿。临床上基本可诊断本病的可能。肺组织病理检查可获确诊。肺活体组织病理检查，尤其是免疫组化染色显示平滑肌有特异性改变，具有确诊价值。近年来应用黑瘤杂交的单克隆抗体（HMB-45）进行免疫组化染色、平滑肌细胞染色，更增加了诊断的敏感性和特异性。PLCH、囊肿间质错构瘤和转移性子宫内膜肉瘤肺表现很似LAM，应用HMB-45联合TBLB足以确立诊断，而不需要外科肺活检。胸液中有较多的团状细胞束，内部为未成熟的平滑肌细胞，外表为内皮细胞，如找到可确诊。肺淋巴管平滑肌瘤病应重点与能引起进行性呼吸困难，易发生自发性气胸和肺野出现弥漫性多发性囊肿的疾病相鉴别。早、中期易误诊为特发性肺纤维化，因两肺皆有进行性呼吸困难和胸片的弥漫性阴影和小透亮区。此外还要注意与肺气肿、慢性过敏性肺泡炎、朗格汉斯组织细胞增生症等相鉴别

治疗 迄今，本病尚无满意的治疗方法。

糖皮质激素和细胞毒制剂无效

       安宫黄体酮每月400mg或每2个月400mg肌肉注射，亦可选每日10~20mg口服，但疗效并不理想。三苯氧胺和黄体酮激素释放激素等也曾用于本病治疗，但效果不能肯定。目前采用卵巢切除术联合孕激素的治疗方法较单一治疗有肯定的疗效。采用肺移植治疗本病全世界已进行60余例，50%患者可生存3年。移植肺也有再发LAM的报道。

       本病自然病程呈进行性进展，预后较差，中位数生存期为8~10年，多死于呼吸衰竭，偶有生存20年的病例。在病程晚期，偶可出现急性恶化，妊娠及雌激素可使疾病加重。

       肺功能和组织病理学可提示预后。肺总量增加和FEV1/FVC降低提示生存期短，组织病理学以囊性变为主比肌型改变为主者预后差。