自身炎症性疾病

自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases，AIDs）是最近十年被逐渐认识的一组少见的遗传性周期性疾病。以往又被称为“遗传性周期性发热”、“自身炎症发热综合征”等等。其实作为自身炎症性疾病大家庭中的一员，家族性地中海热（FMF）最早在20世纪初就已经见诸报道，但真正发现其致病基因——地中海热基因MEFV(MEditerranean FeVer)，却经历了大约1个世纪的时间，直至1997年才开始陆续报道。对于家族性地中海热这一古老疾病的全新认识，由此拉开了自身炎症性疾病的大幕。 自身炎症性疾病由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫失调而引起全身性炎症。由于其遗传性特点，大多数发病较早，从出生后数小时到十多岁青少年期均可发病，少数患者成年后发病。

所以，儿科医生能够更多接触到这类患者。但是，由于部分患者可以成年后发病，或者幼年时期的病情一直持续到成年后，所以，非儿科医生也同样会面临这类患者的诊治难题。 自身炎症性疾病临床表现为复发性全身性炎症，绝大多数患者表现为突发周期性发热，皮疹、浆膜炎、淋巴结肿大和关节炎等，并伴急性期反应物升高，如血沉、C反应蛋白等。而在无症状的发作间期，患者健康和生长发育如同正常人，急性期反应物也完全正常。由于其症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于各个科室，如感染科、皮肤科、免疫科、血液科等等。更由于本病的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期误诊或者漏诊。

 自身炎症性疾病包含了一大组疾病，其中许多疾病是少见病或者罕见病，疾病名称并非大家耳熟能详，甚至非常拗口，所以经常采用一些英文首字母缩写，以简化称呼。自身炎症性疾病既包括单基因遗传病（简单来说就是其发病有家族史、有遗传性），也包括多基因疾病（简单来说就是其发病并不是与某一种特定基因相关，而是受多个基因、多种外界因素影响）。但是自身炎症性疾病中绝大多数是单基因遗传病。 自身炎症性疾病中的单基因遗传病包括几组疾病：

 1、周期性发热：主要包括三种：

 ⑴ 家族性地中海热（Familial Mediterranean fever，FMF）：常染色体隐性遗传，与MEFV基因突变有关，不仅地中海裔，美、德、日、中亚均有报道该病，最近几年在汉族人中也有报道。大多数幼年发病，但是有20%左右可＞20岁发病。最大的特点为发热和炎症反应持续时间短，一般＜3天，复发周期无规律。可伴发急性浆膜炎（腹膜炎90%，单侧胸膜炎40%，心包炎，阴囊炎），大关节痛或关节炎（70%），皮肤改变（下肢丹毒样红斑40%，病理以弥漫性、以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润）。肾脏淀粉样变是最主要的死因。FMF诊断的主要标准包括：反复发作发热伴浆膜炎，排除其他因素所致AA型淀粉样变，秋水仙碱治疗有效；次要标准包括：反复发作发热，丹毒样红斑，一级亲属确诊FMF。确诊需≥1个主要标准＋2个次要标准。经典的FMF既符合临床表现，同时有MEFV纯合子突变。但是，后来有研究报道若临床表现符合，MEFV为杂合子突变可临床诊断为FMF。另外，目前也有生物制剂治疗FMF有效的报道。

⑵ 甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonate-kinase deficiency，MKD），曾又被称为高IgD综合征（HIDS）：为MVK基因突变，常见于北欧、地中海盆地、亚洲地区，幼年发病，突发发热常持续4-6天，90%有颈部淋巴结肿大，80%有掌跖红斑，70%有严重腹痛伴呕吐腹泻，大多数有关节痛/非对称性寡关节炎，口腔浅表溃疡可见。血清IgD升高为辅助诊断指标，不是必须的。甲羟戊酸激酶活性下降、MVK基因检测对该病的诊断至关重要。激素对该病疗效好，部分需持续用药，秋水仙碱无效，TNFα或IL-1受体阻滞剂可能有效。 

⑶ 肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（tumour necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）：突变基因为TNFRSF1A基因，在北欧、美国黑人、日本及地中海裔人中均有报道。婴儿至成人各阶段均可发病。发热持续1-3周，间隔数周或数月。皮疹为荨麻疹样，斑疹，丘疹，特征性肿胀，肿痛，游走性红斑等。可有假蜂窝组织炎，常伴肌痛，眶周水肿，结膜炎，浆膜炎，阴囊疼痛、关节炎。发作间期急相反应物不能完全恢复正常，心脏淀粉样变为15%-25%。治疗方面秋水仙碱无效，激素有效,TNF-α阻滞剂有效，IL-1拮抗剂有效，IL-6及拮抗剂可能有效。

 2、cryopyrin相关周期性综合征（cryopyrin- associated periodic syndromes， CAPS）：又称为冷炎素相关周期性综合征，为NLRP3基因突变，多于婴幼儿期发病，成人临床表现不典型，表现为反复发热、荨麻疹和中枢神经系统炎症，抗IL-1治疗有效。根据临床表现由轻到重，又可分为3种疾病： ⑴ 家族性冷自身炎症综合征（familial cold autoinflammatory syndrome，FCAS）； ⑵ Muckle-Wells综合征（ Muckle-Wells syndrome，MWS）； ⑶ 慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome，CINCA）。

FCAS与寒冷暴露相关，表现为关节痛、结膜炎、＜24小时发热、荨麻疹、满头大汗、睡意、头痛、异常口渴和恶心等，病情较轻，避免寒冷刺激常可使病情自然缓解。建议搬家到温暖地方即可。MWS与冷暴露关系不密切，表现为反复发生的荨麻疹和发热，头痛（无菌性脑膜炎），感音神经性聋，多关节炎。发热间期急相反应物仍可持续轻度升高，可有淀粉样变。最严重的是CINA，出生后即可发病，持续终生，有发热、荨麻疹样皮疹，慢性多关节炎，可致骨侵蚀，最严重的表现为中枢神经系统累及，表现为慢性无菌性脑膜炎、颅压升高、脑萎缩、脑室扩张、感音神经性聋、慢性视乳头水肿伴视神经萎缩和视力下降、智力发育迟滞，癫痫。典型面容为前额突出、鞍鼻和面中部发育不良。骨可受累，表现为骨过度生长，常见于膝和手足远端。急相反应物持续升高，慢性贫血。

 3、肉芽肿性疾病：主要指Blau综合征，发病早，为NOD2/CARD15基因突变，临床表现为三联征：关节炎、皮炎和葡萄膜炎（非干酪样坏死性肉芽肿炎症），类似结节病。对称性多关节炎呈沼泽样外观。典型皮疹为棕褐色鳞片状鱼鳞病皮疹。激素和免疫抑制剂（甲氨蝶呤，环孢素）疗效不一，抗TNF和抗IL-1有效。 

4、化脓性疾病：包括3种疾病：

⑴ 化脓性无菌性关节炎-坏疽性脓皮病-痤疮（ pyogenic sterile arthritis, yoderma gangrenosum and acne，PAPA综合征）：为PSTPIP1基因突变。关节表现为寡关节炎，显著滑膜和软骨破坏，皮肤表现为下肢周期性、反复发生、进展性溃疡性皮损，注射部位无菌性脓肿。大多对口服激素有效，抗TNF和抗IL-1有效。 ⑵ Majeed综合征：为LPIN2基因突变，临床也表现为三联征及多灶性骨髓炎、先天性红细胞生成性贫血、炎性皮病，可以出现反复发热和生长迟缓。非甾体抗炎药部分有效，短期口服激素能迅速控制症状，秋水仙碱无效，有报道脾切对于控制血液系统表现有效。 ⑶ 白介素1受体拮抗剂缺乏症（deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist，DIRA）。

 5.脂膜炎诱发脂营养不良相关疾病: 这组疾病与蛋白酶体缺陷有关，又称蛋白酶体相关自身炎症综合征。包括三种临床综合征：中条-西村综合征（NNS），关节挛缩-肌肉萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良（JMP）及慢性非典型中性粒细胞皮病伴脂营养不良及高温（CANDLE）。这三种临床综合征在临床上有很多相似地方如冻疮样皮疹，结节样红斑，脂膜炎、长杵状指、基底节区钙化、癫痫、肌无力等。主要与PSMB8突变有关。

 6.伴血管病疾病 ⑴ADA2缺陷症 一种自身炎症特征的血管病，为编码腺苷酸脱氢酶2（ADA2）的基因CECR1突变，导致该蛋白功能丧失。该蛋白为白细胞生长因子，是维持内皮细胞稳定的重要因素。EULAR共报道了9例病人，其临床表现为网状青斑、结节性多动脉炎样改变、血液中IgM水平降低、卒中、肾小球硬化、淀粉样病变等。关于治疗，目前还没有太多的办法。 ⑵ 幼年起病的STING相关血管病（SAVI） 该病去年第一例报道。为TMEM173基因突变，STING和I型IFN活化。组织病理血管可见中性粒细胞和淋巴细胞浸润伴纤维沉积。临床也表现为血管炎改变，也可出现肺间质病变，可伴低滴度自身抗体。

 7.干扰素介导的自身炎症性疾病 包括蛋白媒体相关自身炎症综合征，婴幼儿起病的STING相关血管病。Aicardi-Goutieres综合征，ISG15缺陷病，脊柱软骨发育不良伴免疫失调（SPENCDI）。这组疾病跟IL-1相关的疾病临床表现有所不同，可有基底节区钙化、脂膜炎、肌炎、血管病或血管炎表现。该组疾病使用生物制剂效果不理想，可尝试使用JAK激酶抑制剂。 目前，多数学者认为自身炎症性疾病还包括一些多基因疾病，如成人Still病（AOSD）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、痛风、白塞氏病、克罗恩病等。更多新的自身炎症性疾病正在被逐渐认识和命名，如：核苷酸寡聚化域2（NOD2）相关自身炎症性疾病（NOD2-associated autoinflammatory disease，NAID），NOD样受体蛋白12（NLRP12）相关自身炎症性疾病等。对于临床表现符合某种自身炎症疾病的患者，基因二代测序可确定其体细胞嵌合体；若精心打造诊断包，用于疑诊患者快速而完整的诊断。但是测序会发现意义不明的各种各样的突变，应谨慎解读所发现的突变。在通过基因检测确诊的单基因自身炎症性疾病，其临床表型不会大幅度地受到其他变异的修饰。