SH2D1A基因突变的淋巴瘤相关噬血细胞综合征一例

患者，女，18岁。于40d前无明显诱因出现咽痛伴发热，最高猿怨援远益，伴畏寒、头痛、肌肉关节疼痛、巩膜黄疸，于当地医院抗感染治疗，无明显疗效。结合各项实验室检查，诊断为“噬血细胞综合征（HPS）”，给予甲泼尼龙治疗，患者体温逐渐恢复正常，但肝、脾逐渐肿大，黄疸较前加重，考虑HPS进展，于2011年11月14日转入我院。查体：全身皮肤黏膜及巩膜明显黄染，右手臂散在瘀斑，结膜轻度苍白，听诊双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，心率110次/分，律齐，肝脏肋缘下4cm，脾脏肋缘下4cm。WBC 6.5×109/L，RBC 2.76×1012/L，HGB 85g/L，PLT 164×109/L，ALT 304U/L，AST 176U/L，白蛋白 26.8g/L，总胆红素 340.40μmol/L，直接胆红素 298.50μmol/L，间接胆红素 40.90μmol/L，LDH 383U/L（ 正常参考值80-285U/L）。铁蛋白 14375μg/L（正常参考值24-336μg/L），NK细胞活性 18.46%（正常参考值31.54%-41.58），可溶性IL-2受体（sCD25）27361.55ng/L（正常参考值＜6400.00ng/L）。多次查EBV-DNA、CMV-DNA均低于最低检出限，病原微生物定量检测阴性。骨髓细胞形态学检查结果提示骨髓增生明显活跃，涂片易见吞噬血细胞现象。根据HLH-2004标准，HPS诊断明确。腹部CT和B超提示腹膜后多个淋巴结肿大，PET-CT检查结果示：肝内多发片状、结节状代谢性增高灶，腹腔、腹膜后及左侧锁骨上多发高代谢淋巴结。行肝脏穿刺活检病理诊断为外周T细胞淋巴瘤。进行PRF1、STX11、UNC13D、SH2D1A、SXTBP2、XIAP基因外显子编码区片段突变筛查，发现SH2D1A基因编码序列发生c.7G＞T杂合错义突变（图1a），该突变导致编码的氨基酸序列发生p.A3S突变（丙氨酸突变首都医科大学附属北京友谊医院血液内科王昭

为丝氨酸）。其父该基因相同位点存在c.7G＞T纯合错义突变（图1b），导致编码的氨基酸序列亦发生p.A3S突变，而患者母亲该基因未发现突变（图1c）。给予加大激素剂量的E-CHOP方案治疗，患者肝功能较前明显好转，铁蛋白明显下降，化疗2个疗程后，病情相对平稳。

讨论：X-连锁淋巴增殖综合征（X-linked lymphoproliferative syndrome,XLP）是一种罕见的原发性免疫缺陷病，以反复发作的HPS、低丙种球蛋白血症和（或）淋巴瘤为特点。XLP分为XLP-1和XLP-2型，SH2D1A基因突变属于XLP-1型，占XLP的大部分。SH2D1A基因定位于X染色体q25位点附近。其编码产物为信号淋巴细胞活化分子相关蛋白（SLAM-associated Protein,SAP），与信号淋巴细胞活化分子（signaling lymphocytic activation molecule,SLAM）家族的受体密切相关。SAP能促进Scr相关的蛋白酪氨酸激酶FynT的募集及活化，参与免疫细胞内的信号转导，并且通过与SLAM表面受体结合促进NK细胞介导的细胞毒性作用。SH2D1A基因突变影响SAP的生成或表达，使SAP不能正常介导T/B细胞间相互作用。这种免疫缺陷是产生XLP相应临床表现的重要原因。

本例患者为极其罕见的SH2D1A基因突变导致的女性XLP患者，通常来讲女性只作为突变基因的携带者，并不发病。对于女性XLP患者，世界上也鲜有报道。Woon等于2008年报道了首例XLP外显型的女性携带者。该作者分析女性携带者患病原因在于X染色体的随机失活。当患者绝大多数野生型SH2D1A等位基因在偶然情况下被完全沉默，而余下的野生型SH2D1A等位基因无法阻止免疫调节的失常时，将导致疾病的发生。