医学科普－垂体腺瘤

一、总论

【定义】垂体腺瘤是起源于腺垂体细胞的良性肿瘤。垂体腺瘤是常见的颅内肿瘤，人群发生率1～7/10万，尸检发现率可高达26％；是颅内仅次于胶质细胞瘤和脑膜瘤的第三位常见肿瘤。本病以青壮年多见，儿童仅占10％。目前国际上将垂体腺瘤分为激素分泌性和无功能型两类。激素分泌性垂体腺瘤中主要类型又有：①垂体泌乳素(PRL)腺瘤；②垂体生长激素(GH)腺瘤；③垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤；④垂体促甲状腺激素(TSH)腺瘤；⑤促性腺激素腺瘤。根据肿瘤的大小，将垂体腺瘤分为3类：微腺瘤≤1cm，大腺瘤1～3cm， 巨大腺瘤≥3cm，有作者认为大于4cm为巨大腺瘤。北京协和医院神经外科许志勤

【病理】大体标本：垂体瘤常为灰红色或紫红色，质软，有的呈烂泥状。镜下检查：根据肿瘤细胞染色分类：①嫌色细胞腺瘤；②嗜酸性腺瘤；③嗜碱性腺瘤。根据免疫组化检查结合临床可进一步明确垂体腺瘤病理类型。

垂体腺瘤有边界但无包膜，部分垂体腺瘤向邻近的正常垂体组织浸润生长。一般来说，垂体腺瘤细胞与正常垂体细胞有区别，腺瘤细胞形态较一致，呈卵圆形，细胞核圆形，有明显的核仁，染色质丰富，细胞丧失正常的短索排列，细胞的基膜发生变化。

【诊断依据】主要依据不同类型腺瘤的临床表现，视功能障碍及其脑神经和脑损害，以及内分泌检查学和放射学检查，做出诊断。

1?临床表现激素分泌性垂体腺瘤表现相应激素分泌过度，各类垂体腺瘤还可出现以下症状：①头痛；②视力视野障碍；③其他神经和脑损害，如下丘脑功能障碍，但由于垂体腺瘤导致的尿崩症罕见；④肿瘤累及第三脑室、室间孔、导水管可导致梗阻性脑积水；⑤肿瘤向侧方侵袭海绵窦可发生第Ⅲ、Ⅳ、 Ⅴ、Ⅵ脑神经损害表现，突入中颅窝可引起颞叶癫痫。

2?内分泌学检查根据不同类型垂体腺瘤可有相应激素水平增多，如血ACTH、血F、PRL、GH、TSH等增多。

3?影像学检查

（1）头颅X线拍片：垂体微腺瘤蝶鞍大小正常，而大腺瘤多呈球形扩大，鞍底下陷，鞍底骨质变薄，鞍底倾斜呈双鞍底，后床突、鞍背骨质吸收、竖起后移或破坏。

（2）蝶鞍多轨迹断层像：避免了颅底骨质厚薄不均、形态不整所致重叠影像，可发现鞍底局部骨质吸收、变薄、鞍底倾斜、骨质破坏等微小改变，对早期诊断有帮助。

（3）鞍区CT：作鞍区冠状位扫描和矢状重建可提高垂体微腺瘤的发现率。垂体微腺瘤征象：①直接征象为鞍内低密度区＞3mm，少数为高密度；而表现为等密度的微腺瘤则需结合间接征象进行诊断；②间接征象为垂体高度＞7mm，鞍膈饱满或膨隆，不对称；垂体柄偏离中线＞2mm意义更大。垂体大腺瘤多为高密度信号占据鞍内并可向鞍上发展；肿瘤内部可有低密度信号，为肿瘤软化坏死、囊性变所致。垂体卒中可见出血灶。如肿瘤向鞍上发展影响室间孔、第三脑室，可出现梗阻性脑积水征象。增强CT扫描示肿瘤呈均一或周边强化，边界更清楚。

4?垂体微腺瘤的MRI表现T1加权像显示多数垂体微腺瘤为低信号，少数为等或高信号，并可见垂体柄偏移、鞍底下陷等间接征象。T2加权像以高或等信号较多见。伴有出血时，T1和T2加权像均为高信号。增强后显示垂体组织与腺瘤强化不同步，一般垂体组织强化峰早于垂体微腺瘤，故正常垂体明显增强，而微腺瘤增强不明显，从而显示出微腺瘤的大小和位置。应用动态增强扫描诊断效果更好。

垂体大腺瘤MRI表现：T1加权像呈等或低信号，T2加权像呈等、高混合信号。增强后肿瘤有不同程度强化，边界清楚，多数强化不均。可有肿瘤内囊性变、坏死、出血信号。

垂体卒中MRI表现：T1、T2加权像呈高信号，提示肿瘤出血，若T1加权像为低信号，T2加权像为高信号，提示肿瘤内梗死伴水肿。

5?脑血管造影脑血管造影对早期垂体微腺瘤多无异常发现，如肿瘤向鞍上、鞍旁发展，可见大脑前动脉A1段弧形上抬，颈内动脉向外移，虹吸部张开。DSA有助于明确或排除鞍内动脉瘤。对于垂体ACTH微腺瘤可采用经股静脉插管岩下窦取血测ACTH水平以协助垂体ACHT微腺瘤的诊断。

【鉴别诊断】应与颅咽管瘤、脑膜瘤、异位松果体瘤、脊索瘤、视神经或视交叉胶质瘤、胆脂瘤等发生于鞍区的肿瘤相鉴别。同时又要与空泡蝶鞍、垂体脓肿、Rathke囊肿、垂体炎、颅内动脉瘤、交通性脑积水等非肿瘤性疾病鉴别，另外也需与由于内分泌靶腺功能障碍负反馈作用于垂体，导致垂体增生的疾病如原发性甲低相鉴别。

【治疗原则】

1?手术治疗  除泌乳素腺瘤外，对大多数垂体腺瘤而言，手术仍为首选的治疗方法。垂体腺瘤的手术治疗有不同的手术入路，归结起来主要分为：

（1）经颅垂体腺瘤切除术：经额叶、经颞叶、经翼点入路。经颅入路手术适用于向鞍上、鞍旁、额下和斜坡等生长的肿瘤。

（2）经蝶垂体腺瘤切除术：大多数采用经蝶垂体腺瘤切除术已占90％以上。经蝶手术适应证有：各种类型的垂体微腺瘤；各种类型的垂体大腺瘤或垂体巨大腺瘤主要向鞍上或鞍后上伸展，轻度向鞍上前方及轻度向鞍上两侧者。对于晚期巨大肿瘤侵入海绵窦甚至累及海绵窦侵入中颅窝者亦可行一期经蝶作部分或大部切除，以改善视力，为二期开颅手术作准备；肿瘤向蝶窦生长、向后生长侵入鞍背、斜坡者；伴发脑脊液鼻漏者。

2?放射治疗对手术切除不彻底或术后复发者，可采用放疗；注意对术前有明显视功能障碍者，提倡术后观察3～6个月，行增强MRI，了解术后鞍区情况及视力视野恢复情况后，综合判断是否需要放疗。放疗总剂量45Gy，每次剂量为1?8Gy；如总剂量大于50Gy，及每次剂量大于2Gy，既不增强疗效，还会增加放疗的并发症。γ刀和X刀治疗垂体腺瘤取得了一定疗效，一般适用于术后肿瘤复发或残留肿瘤再生长又不适宜再次手术的病例。

二、垂体腺瘤各论

（一）垂体泌乳素腺瘤

垂体泌乳素腺瘤是激素分泌性垂体腺瘤中最常见的一种，约占分泌性垂体腺瘤的40%～60％。

【诊断依据】

1?临床表现

（1）女性患者出现泌乳素增高，雌激素减少所致的闭经、泌乳、不育（又称Forbis?Albright综合征）。女性高泌乳素血症中PRL腺瘤占35?7%，而不孕患者中约1/3为高泌乳素血症所致。

（2）男性患者出现性欲减低、阳痿、男性乳房发育、溢乳、胡须稀少、生殖器萎缩、精子减少、活力低下、男性不育。

（3）泌乳素大腺瘤或侵袭性腺瘤压迫周围组织产生相应症状，见垂体腺瘤总论。

2?内分泌学检查如泌乳素大于100ng/ml则可能为垂体腺瘤所致；如大于200ng/ml则诊断泌乳素瘤较肯定。对于无功能腺瘤、GH腺瘤、ACTH腺瘤、TSH腺瘤，血清PRL30～100ng/ml不能轻易诊断为泌乳素腺瘤或混合性腺瘤。TRH抑制试验、溴隐亭泌乳素抑制试验可用来进行鉴别诊断。

3?影像学检查见垂体腺瘤总论。

【治疗原则】一般认为，只要对多巴胺激动剂敏感、又能耐受药物的副作用并且愿意坚持长期用药的垂体PRL腺瘤患者，都可以首选多巴胺激动剂药物治疗。对于不能耐受多巴胺激动剂副作用、多巴胺激动剂治疗无效、使用多巴胺激动剂治疗后出现脑脊液漏和因为肿瘤卒中引起视力迅速下降或颅神经麻痹等严重神经功能缺陷的垂体PRL腺瘤患者应该选择手术治疗。对于垂体PRL微腺瘤、囊性腺瘤、局限于鞍内和非侵袭型垂体PRL腺瘤，经蝶手术治疗可以获得和药物治疗相媲美的治疗效果，并有完全治愈的可能，也可以首选手术治疗。女性垂体PRL大腺瘤患者如果决定怀孕和生育，也可先行手术治疗，以降低怀孕期间引起临床意义肿瘤体积增大的几率。对于侵袭性垂体PRL腺瘤，单纯手术和/或药物治疗均难以取得良好的治疗效果，可以首选多巴胺激动剂药物治疗；如果患者不能耐受多巴胺激动剂副作用、药物治疗后肿瘤体积缩小不明显而仍有视神经功能障碍等严重神经功能缺陷或者药物治疗过程中出现脑脊液漏，则应行手术治疗；如果经过手术治疗后仍有较多肿瘤残余，则可进一步行放射治疗，根据残余肿瘤大小和生长方式决定具体放疗方式。如果残余肿瘤局限于鞍内、距离视觉通路5mm以上或者主要向鞍旁海绵窦发展，可以选择立体定向单次剂量放疗，如果残余肿瘤主要向鞍上发展、与视神经或视交叉关系密切，可以选择分次外照射或者立体定向适形分次放疗。男性垂体PRL腺瘤对各种治疗方式的敏感性相对较差，可能也需要选择药物、手术和/或放射治疗的综合治疗方式。此外，约有45%女性高泌乳素血症患者在绝经后其血清PRL恢复正常，因此接近或者正处于绝经期的女性PRL腺瘤患者也可随诊观察，如果其PRL水平继续维持在较高水平，可以参照上述原则选择治疗方式。      

综合文献报道，泌乳素腺瘤术后5年复发率较高，为7%～50％。

（二）垂体生长激素腺瘤

垂体生长激素腺瘤是激素分泌性垂体腺瘤中常见的一种，约占激素分泌性垂体腺瘤的20%～30％。

【诊断依据】

1?临床表现

（1）肢端肥大；

（2）代谢改变：主要表现在GH过多对糖代谢的影响和对胰岛素的拮抗作用，导致糖耐量异常、糖尿病；高甘油三酯血症，骨质增生、骨密度高、血钙、血磷增多，尿钙增高。

（3）呼吸道改变：出现呼吸睡眠暂停综合征、气道狭窄等。

（4）心血管改变：左心室肥大，心脏扩大，高血压等。

（5）垂体功能低下表现：疾病晚期出现垂体功能低下表现，其中以性腺功能受损明显。

（6）垂体腺瘤增大导致压迫症状：见垂体腺瘤总论。

2?辅助检查

（1）内分泌学检查：应检测GH基础值和葡萄糖抑制试验。GH基础水平正常值2～4ng/ml，GH葡萄糖抑制试验GH应被抑制到1ng/ml以下；约90%GH腺瘤患者GH基础值高于10ng/ml，葡萄糖抑制试验提示GH分泌不被抑制。血浆胰岛素样生长因子（IGF?1）浓度测定可反映24小时GH的分泌情况和GH腺瘤的活动性。

（2）影像学检查：见垂体腺瘤总论。

【鉴别诊断】血GH升高者中99％以上来源于垂体生长激素腺瘤，由分泌性下丘脑肿瘤（分泌GHRH）和异位GH分泌的肿瘤所致者不足1％，前者如神经节细胞瘤，后者如支气管类癌、小细胞肺癌、胃肠道肿瘤、肾上腺肿瘤等。

【治疗原则】

1?手术治疗经蝶垂体腺瘤切除术已成为治疗垂体GH腺瘤的首选治疗手段。术中对于局限于鞍内或轻度向鞍上发展的肿瘤，应切除瘤周垂体组织，以提高疗效。

2?放射治疗对于肿瘤较大，手术切除不完全者，或手术后3～6个月的GH仍大于10ng/ml，症状不缓解者应行放疗。放射治疗剂量40～50Gy/4～5周。

3?药物治疗溴隐亭对GH腺瘤可减轻症状，但药物剂量比治疗泌乳素腺瘤大得多，且疗效也差得多，停药后，肿瘤可迅速增大，故本药只用于手术和放疗效果不满意者。

生长抑素（SMS）在下丘脑好比GHIH，同GHRH一同调节GH的释放。生长抑素激动剂（Octreotide）已用于临床，100μg，肌注 q8h，或长效善龙（Sandostatin LAR） 20mg肌注每28天一次，可使87％患者的GH水平下降，肿瘤亦可缩小，但停药后肿瘤可增大。GH腺瘤术后复发率为0～13％。

（三）垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤

库欣病是垂体ACTH腺瘤或ACTH细胞增生所致，分泌过多ACTH，引起肾上腺皮质增生，而导致血皮质醇含量增多引起的一组综合征。

【诊断依据】

1?临床表现

(1)女性多于男性，青壮年起病较多；

(2)库欣综合征主要由皮质醇升高所致脂肪代谢异常、蛋白质代谢异常、糖代谢异常、水代谢异常，表现为向心性肥胖、多血质、满月脸、水牛背、锁骨上脂肪垫、痤疮、紫纹、多毛、皮肤变黑等；

(3)骨质疏松，常合并骨折，低钙引起抽搐；

(4)内分泌紊乱症状：性欲下降、月经紊乱、闭经、泌乳、不孕、阳痿，女性长胡须及喉结；

(5)邻近结构受压表现：少见，包括视力下降、视野缺损、视神经萎缩、海绵窦神经麻痹症状；

(6)电解质紊乱：可表现为低血钾、低氯、高血钠、低钙等；

(7)糖尿病、高血压、精神障碍。

2?辅助检查

(1)内分泌检查：血皮质醇、24小时尿游离皮质醇（UFC）及血ACTH水平增高；地塞米松抑制试验测血或UFC，小剂量不能抑制，大剂量能抑制；血浆皮质醇昼夜节律消失；

(2)血清学检查：肝肾功能、血钙、血糖等；

(3)头颅X线片：蝶鞍大小多数正常，少数增大；

(4)鞍区MRI：微腺瘤占多数，少数为大腺瘤或巨大腺瘤，应作鞍区平扫和增强，必要时行动态增强扫描；

(5)岩下窦静脉取血测ACTH，需经过导管取血，为有创检查，技术难度大，仅在必要时采用；

(6)PET：有助于发现影像学不典型的或异位的ACTH腺瘤，但不作为必须检查。

【鉴别诊断】本病需与引起库欣综合征的其他病变如异位ACTH腺瘤、肾上腺腺瘤鉴别。

【治疗原则】

1?手术治疗经蝶窦垂体腺瘤切除是首选治疗，治愈率可达90%左右。

2?放射治疗因不能完全避免放射性损伤和垂体功能破坏，一般作为辅助治疗，可采用普通放疗、X刀、γ刀等。

3?药物治疗效果不理想，多作为辅助治疗，可选用的药物包括丙戊酸钠、赛庚啶、溴隐亭、氨基导眠能、生长抑素等。

4?肾上腺切除术适用于术后复发，放疗后临床和内分泌学检查皮质醇增多症状仍未能缓解的病例。

（四）Nelson综合征

Nelson综合征是垂体依赖性库欣综合征(库欣病)行双侧肾上腺切除后，由于缺乏皮质醇对下丘脑CRF(ACTH释放激素)的负反馈作用，导致CRF分泌过多，长期刺激原来存在的垂体ACTH腺瘤所致的综合征。

【诊断依据】

1?临床表现

(1)有垂体依赖性库欣综合征经双侧肾上腺切除或一侧肾上腺全切，一侧大部切除的病史；

(2)肾上腺皮质功能低下症状，包括消化系统症状(食欲减退、体重减轻、恶心、呕吐等)、神经系统症状(乏力、淡漠、嗜睡、精神失常等)、代谢障碍(稀释性低钠血症、空腹低血糖等)；

(3)皮肤粘膜色素加深，主要表现为粘膜、齿龈、皮肤掌纹和关节皱褶处色素沉着；

(4)鞍区肿瘤占位症状：视力下降、视野缺损、海绵窦神经受累症状等。

2?辅助检查

(1)蝶鞍平片、CT或MRI既可有垂体肿瘤征象，亦可正常；

(2)血ACTH水平绝大多数显著升高，少数亦可正常。

【鉴别诊断】参见垂体腺瘤的鉴别诊断。

【治疗原则】参见库欣病的治疗原则。

（五）垂体无功能腺瘤

垂体无功能腺瘤，占垂体腺瘤20%～30％，无垂体激素分泌亢进表现，主要表现为占位症状。

【诊断依据】

1?临床表现典型的无分泌功能细胞腺瘤的表现为头痛、视功能障碍和其他脑神经受损等肿瘤压迫侵袭症状，详见垂体腺瘤总论，以及垂体功能低下症状和体征，在症状中以视功能损害最为常见。

2?内分泌学及影像学检查见垂体腺瘤总论。

【鉴别诊断】需要与①与激素分泌性垂体腺瘤相鉴别；②与颅咽管瘤、鞍区脑膜瘤、Rathke囊肿、皮样囊肿、上皮样囊肿、畸胎瘤、蛛网膜囊肿、异位松果体瘤、胶质瘤、转移瘤、脊索瘤等鞍区非垂体病变相鉴别；③与少见病如垂体脓肿、结核球、淋巴细胞垂体炎、真菌性炎症相鉴别。

【治疗原则】

1?对有视功能障碍者应及时行手术治疗。根据肿瘤大小、位置来选择经蝶或经额开颅手术。

2?对于手术后有肿瘤残留或复发者可考虑放疗。

(六)垂体促甲状腺激素（TSH）腺瘤

垂体TSH腺瘤是由于垂体肿瘤分泌过多TSH所致的中枢性甲亢。

【诊断依据】

1?临床表现

（1）不同程度的甲状腺增大和甲亢症状，如怕热、多汗、心悸、手抖、多食、消瘦、脾气急躁、大便次数增加或腹泻等；

（2）视功能障碍症状，表现为视力下降、视野缺损、眼外肌麻痹等；

（3）其他症状包括性欲下降、头痛、低钾血症、精神症状等。

2?内分泌学检查有血浆游离T3游离T4总T3总T4增高，多数TSH增高但也可在正常范围。甲状腺球蛋白抗体和甲状腺受体抗体正常。

3?影像学检查多为垂体大腺瘤或巨大腺瘤，侵袭性腺瘤比例较高。甲状腺彩超显示甲状腺弥漫性肿大。

【治疗原则】治疗目的是切除肿瘤，抑制TSH分泌，建立正常的甲状腺功能。

1?手术为首选治疗，根据肿瘤大小、位置选择经蝶入路或经额开颅手术。由于TSH腺瘤多为大腺瘤，易复发，故多提倡综合治疗。放疗可作为手术的辅助治疗，当手术未能完全切除肿瘤，或术后影像学未见肿瘤残留，但是甲亢仍存在时，应尽早放疗。

2?药物治疗由于患者存在甲亢，术前常短期使用抗甲状腺药物使基础代谢率正常。抗甲状腺药物治疗易使肿瘤呈侵袭性生长，因此，长期使用抗甲状腺药物，以及甲状腺手术或同位素治疗是有害的。奥曲肽(Octreotide)为生长抑素类似物，可抑制垂体TSH和α?TSH水平，长期治疗可降低甲状腺素水平。其副作用为腹部不适、腹泻，长期治疗可产生胆囊结石。奥曲肽非常昂贵，且需长期使用，尚难广泛采用，它可被作为术前准备，以及手术和放疗后甲状腺功能仍不正常患者的首选药物治疗。

（七）垂体卒中

垂体卒中是垂体腺瘤由于垂体或肿瘤的血管梗死或出血所引起的一组综合征，根据卒中后是否出现临床症状而分为临床卒中和亚临床卒中；也可以根据卒中后症状发展程度分为暴发性、急性、亚急性和慢性垂体卒中四种类型。

【诊断依据】

1?临床表现

(1)多数患者无明显诱因，其可能的诱因包括：外伤、抗凝、血压变化、糖尿病酮症、使用雌激素、服用溴隐亭、放射治疗；

(2)突然头痛，常合并呕吐和脑膜刺激征；

(3)鞍内肿瘤占位症状，或同时合并鞍上发展的症状；

(4)突然视力下降；

(5)眼肌麻痹；

(6)有些患者因无典型的临床发病过程，仅从影像学检查或手术中才发现瘤体内出血，这些患者为亚临床或亚急性、慢性卒中。

2?辅助检查

(1)参见垂体腺瘤的辅助检查；

(2)X线检查：蝶鞍扩大，前床突消失，鞍底骨质破坏；

(3)CT：蝶鞍区呈圆形，边界清楚的高密度病变，有时为低密度影，增强扫描强化不明显；

(3)MRI：能较好显示鞍区周围的结构，分辨出垂体腺瘤、梗死灶和出血灶；

(4)脑血管造影：一般能显示鞍区肿物造成的血管移位，但不是必需的检查；

(5)脑脊液检查：可出现血性脑脊液或蛋白含量增加。

【鉴别诊断】本病需与垂体Rathke囊肿、颅咽管瘤、鞍内动脉瘤等鉴别。

【治疗原则】

1?激素治疗和脱水治疗症状较重出现垂体危象或合并蛛网膜下腔出血及脑水肿患者可用氢化可的松100mg q12h或氟美松10mg q12h及脱水治疗。

2?手术治疗是治疗垂体卒中的首选治疗，绝大多数患者可采用经蝶窦入路，少数主要向鞍上发展的肿瘤或哑铃形、鹿角形生长的肿瘤根据情况可行开颅手术。

3?放射治疗除垂体瘤组织残留或功能性垂体腺瘤功能亢进未缓解者，一般不采用此方法。