瘢痕形成及其防治（一）

瘢痕是创伤修复的结果，是医学研究的重点难点问题之一。我国及世界许多国家对其研究都比较重视，投入不少人力和物力，力求早日攻克这一难题。随着人们物质和文化生活水平的提高，对美的需要日益迫切，目前对疤痕的防治工作就变得尤为重要。

一、 病因及影响

理论上，疤痕可以定义为创伤的愈合痕迹。当皮肤受到深及网状层的损伤时，任何损伤包括擦伤，裂伤，切割伤，手术，烧烫伤，感染坏死，激光，电凝等愈合都会伴有不同程度的瘢痕形成，也就是说瘢痕是机体修复创面的必然结果，是创面愈合的产物和象征。因此，适度的瘢痕形成是机体修复创面的正常表现，是人体自卫体系的一个重要组成部分。

创面愈合过程中，正常的瘢痕形成有积极的作用，是人们所期待的，称为生理性瘢痕。反之，则统称为病理性瘢痕。病理性瘢痕的主要危害有：①影响外观：瘢痕表现为局部组织增厚，表面不平，色素改变等变化；②感觉异常：瘢痕局部常有痒痛等不适症状，有时甚至难以忍受；③发生挛缩，造成畸形，影响功能；④发生溃疡，继发癌变，重者造成截肢和生命危险；⑤造成较重的心理负担，导致心理障碍，影响患者心理健康。

二、 形成机制

瘢痕研究的主要内容之一就是探讨瘢痕的形成机制，为疤痕治疗提供理论依据和可行方法。有关此方面的研究最为火热，目前已从组织学研究、细胞学研究深入到分子生物学研究水平。

（一）   创伤伤口愈合过程

1.       直接闭合性创口  特点是一般无皮肤软组织缺损，或缺损不多，经游离创缘后能直接缝合，其愈合过程历经三个阶段：

（1）       止血和炎症阶段：历时4～5天。损伤激活凝血系统、激肽系统和补体系统，血小板迅速聚集在伤口处通过止血和产生富含纤维蛋白的血凝块来防止血液流失，进而导致大量血管活性介质和趋化因子的释放，同时刺激炎症细胞的游走。伤口部有血浆、淋巴液、白细胞、巨噬细胞等渗出。通过吞噬、移除、吸收等作用及受损细胞释放的酶所引起的自溶过程，清除坏死组织和沾染的细菌、异物，并由纤维素形成的网状结构将伤口的表面和深层初步粘合在一起。临床表现为伤口出血停止，轻度红肿。

（2）       增生阶段：炎性渗出后，逐渐出现成纤维细胞和毛细血管内皮细胞的增殖。成纤维细胞按一定模板产生以甘氨酸、羟脯氨酸、羟赖氨酸为基本成分的，以三条肽链互成螺旋状盘绕逐级聚合而形成的胶原纤维。胶原纤维有高度的韧性，使伤口的抗张强度增加。临床表现为创口瘢痕色淡红，质硬韧，稍隆起，常有痒痛不适。

（3）       塑型阶段：胶原纤维不断合成的同时，在创口组织内所含胶原酶的作用下也在不停地进行分解，但伤口愈合早期胶原纤维合成大于分解。约21～28天或更长时间以后，合成代谢与分解代谢渐趋平衡，成纤维细胞转变为纤维细胞，胶原纤维逐渐成为排列整齐有序的束状，毛细血管闭塞，数量减少，瘢痕逐渐退化。临床表现为创口瘢痕呈淡褐色，或淡白色，质柔韧，较平坦，痒痛症状减轻或消失。

2.  皮肤缺损性创口  特点是皮肤软组织缺失，创缘逐渐远离，不能直接对合，伤口愈合过程比较复杂，除与闭合性创口基本相同外，还包括以下三个步骤：

（1）   肉芽组织的形成：创伤部位由于成纤维细胞和毛细血管芽的增殖，形成大量的肉芽组织，将创腔逐渐填满，将创面铺垫平整，为从四周皮肤表皮新生的上皮向创面中心生长提供良好的血管床。

（2）       创缘的向心性聚缩：皮肤具有弹性，破损后创缘退缩，呈现出较实际皮肤缺损为大的创面，其后经渗出阶段，由于纤维的作用使创缘与创面基底组织粘合固定，创缘的向心性聚缩随即进行。这是完成皮肤缺损修复过程中极为重要的步骤，但也会因此导致皮肤的过度紧缩，引起瘢痕挛缩畸形。

（3）       上皮再生：随着肉芽的形成，创缘的向心性聚缩，源于创缘皮肤表皮的新生上皮向创面中心推进，逐渐覆盖肉芽组织，形成瘢痕，创面最终愈合。

创伤伤口愈合过程的这三个阶段，每个阶段的治疗重点有所差别。如在创伤的早期炎症反应阶段，着重在于处理创面，避免感染的发生；在肉芽组织形成的增生阶段，应采取创面外用表皮细胞生长因子或成纤维细胞生长因子等措施来促进创面愈合；在组织塑型阶段，应使用各种物理疗法（如加压疗法）、药物（如康瑞保）和（或）其他产品（如疤痕贴）等外用，减轻不适感觉和抑制疤痕增生。

（二）  伤口愈合与瘢痕形成

1． 止血阶段  在止血阶段，血小板发挥了关键作用。血小板聚集后脱颗粒，释放和激活一系列有力的生长因子，包括表皮生长因子（EGF）、胰岛素样生长因子-I（IGF-I）、血小板衍化生长因子（PDGF）和转化生长因子-β（TGF-β）等。趋化炎症细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞以及上皮细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等向伤口聚集。血小板也同时产生纤维粘连蛋白，后者作为替代性伤口基质，可引导炎症细胞的游走。炎症细胞随后激活肉芽组织的形成。血小板功能的紊乱理论上可以增加纤维粘连蛋白和肉芽组织量，引起伤口组织的过度增生，导致伤口的过度愈合。

成纤维细胞表现有高度纤溶酶原激活物活性和低度纤溶酶原激活物抑制物-1活性，可协同作用于纤溶酶的产生，决定了纤维蛋白的降解。与正常成纤维细胞相比，疤痕疙瘩成纤维细胞表现为低水平纤溶酶原激活物和高水平纤溶酶原激活物抑制物-1活性，导致血浆中纤溶酶浓度较低，从而不能有效地溶解纤维蛋白。

TGF-β也可抑制纤维蛋白的溶解，在正常成纤维细胞中可下调纤溶酶原激活物和上调纤溶酶原激活物抑制物-1的活性。

2.炎症阶段  损伤激活凝血系统、激肽系统和补体系统，进而导致大量血管活性物质和趋化因子的释放，同时刺激炎症细胞的游走。嗜中性粒细胞核、巨噬细胞对伤口进行清理，释放一些生长因子。对于一些大的损伤，如烧伤和感染性伤口，炎症反应增强，局部的促纤维化细胞因子，如PDGF、TGF-β和IGF-I的浓度增加，导致增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成。

（1）   巨噬细胞：巨噬细胞在炎症反应和肉芽组织的生长过程中起着重要的作用。除了释放上述的促纤维化细胞因子外，巨噬细胞也可以产生白介素（IL-1α和IL-1β）。后者不仅诱导炎症细胞粘连和游走，更重要的在于细胞外基质的降解。IL-1刺激基质金属蛋白酶的释放，与炎症细胞释放的干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF-α）协同诱导胶原酶活性。因此，伤口中IL-1水平的降低将导致细胞外基质堆积和瘢痕形成。

（2）       免疫细胞：表皮的朗格罕细胞、角质形成细胞、T-淋巴细胞和外周淋巴结组成一个完整的系统，为皮肤提供了一个独特的免疫监视功能。在增生性疤痕的表皮和真皮中，朗格罕细胞和T-淋巴细胞数目明显增多。在增生性瘢痕真皮侵润的炎症细胞，均为HLA-DR强阳性，可激活T-淋巴细胞和巨噬细胞。同时，在角质形成细胞和成纤维细胞中有HLA-DR的异常表达。在瘢痕成熟过程中弥散分布于瘢痕中的T-淋巴细胞在血管周围形成不同密度的袖口样结构，并为巨噬细胞释放的IL-1、IL-6和TNF所趋化。瘢痕疙瘩患者可检测到针对成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞来源不同的抗核抗体。

（3）       肥大细胞：不同种族、性别、年龄患者，过度增生瘢痕的发生率与血清IgE的水平直接相关。瘢痕疙瘩患者较增生性瘢痕患者相比，过敏症状发生频率更高，此与肥大细胞有关。肥大细胞散布于真皮胶原纤维束之间，在增生性瘢痕中肥大细胞数目明显多于一般瘢痕。刺激肥大细胞脱颗粒，释放组胺、肝素、5-羟色胺、酸性水解酶和多种生长因子等，大部分参与真皮基质的产生。如组胺能促进成纤维细胞产生胶原，在瘢痕疙瘩组织中组胺水平增高。

3.  肉芽形成阶段  在止血和炎症阶段后，成纤维细胞和内皮细胞移行到伤口区域，产生血管丰富的结缔组织，新鲜组织呈现肉芽外观。与此同时，角质形成细胞由伤口边缘向中心生长，以新的表皮层覆盖伤口。

（1）   新血管形成：在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中，新生的微血管较正常瘢痕者过度增生。由于内皮细胞过度增生，微血管向伤口裸露的表面生长，并且使管腔闭塞。胶原沉积从伤口底部开始，并且在新生微血管的侧枝之间聚集。在过度增生的瘢痕组织中，可形成不同形状和大小的胶原结节。在肉芽形成阶段的晚期，微血管闭塞，过度增生瘢痕中的氧浓度降低，刺激血管生成，激活巨噬细胞释放因子，促进成纤维细胞增生和产生胶原。在瘢痕成熟的过程中，微血管逐渐降解、吸收，与胶原结节的形成和增大密切相关。

（2）       基质产生：伤口由血凝块转变为肉芽组织的过程中，只有基质降解和合成之间达到精细平衡才能完成最理想的伤口愈合。细胞外基质的降解是由巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞和成纤维细胞释放的胶原酶和其他蛋白水解酶完成的。成纤维细胞合成的胶原、纤维粘连蛋白和蛋白聚糖组成了细胞外基质。基质降解不充分或合成过度或两者同时存在，均可引起增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的产生。

（3）       伤口收缩：在瘢痕形成的同时，伤口通过收缩减少表面积，成纤维细胞在这一过程中发挥着重要作用。在肉芽组织形成过程中，它们经历了一系列的表型改变，以不断调整它们与细胞外基质间的相互作用。首先，它们有迁移表型，原纤维化表型，后者产生了大量的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原以及其他基质成分。在伤口愈合的最初9天内，它们逐渐发展为最终的表型，即肌成纤维细胞。肌成纤维细胞的特点是含有大量的α-平滑肌肌动蛋白微丝束，存在于血管周围、真皮深层、肉芽组织以及早期的增生性瘢痕。当伤口收缩停止以及完全上皮化后，肌成纤维细胞表型将会消失。然而，在增生性瘢痕中，他们持续存在于胶原结节中，是瘢痕收缩最重要的因素。伤口区域的局部因子影响了它们的表达，其中最重要的TGF-β1可诱导α-平滑肌肌动蛋白的表达，并且引起纤维基质凝胶的收缩。此外，它还刺激血小板衍生因子自分泌，参与成纤维细胞活化和伤口收缩。

（4）       再上皮化：如果创面完成再上皮化的时间超过3周，瘢痕增生极可能发生。与正常皮肤相比，除真皮厚度外，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的表皮厚度也增加，而且缺乏表皮突，两者的角质形成细胞均有HLA-2和细胞间粘附分子（ICAM-1）的表达，而正常瘢痕角质形成细胞未见表达，这也是免疫因素参与形成病理性瘢痕的依据。这种表达与真皮单核细胞侵润的密度密切相关，同时增加角质形成细胞向T-淋巴细胞的抗原呈递活性。角质形成细胞是生长因子的重要来源，后者大部分参与伤口区的免疫过程，部分在肉芽组织形成和瘢痕重塑过程中发挥重要作用，但是确切的作用机制还不是很清楚。

4.       重塑阶段  在早期细胞外伤口基质沉积后，通过细胞凋亡和成熟过程，基质中的胶原骨架和蛋白聚糖填充物等开始重塑。

（1）       透明质酸：透明质酸是细胞外填充物的一部分，也是早期肉芽组织的主要组成部分，它促进细胞在细胞外基质中活动和分裂。创伤早期透明质酸聚集增加，5～10天后下降，以后残留物相对稳定，包括硫酸-4-软骨素和硫酸皮肤素增加。在过度增生的纤维化组织中，透明质酸和蛋白聚糖持续处于超正常水平状态。在增生性瘢痕中，透明质酸主要存在于真皮乳头的狭长带中，而在瘢痕疙瘩，透明质酸主要存在于增厚的表皮颗粒层和棘层中。

（2）       蛋白聚糖：在重塑过程中，透明质酸被硫酸蛋白聚糖替代，他们均含有硫酸皮肤素和硫酸软骨素侧链。这些硫酸蛋白聚糖由成熟的瘢痕成纤维细胞产生，决定组织的弹性。蛋白聚糖的分布和他们所在的伤口环境对修复过程是非常重要的。例如，核心蛋白聚糖在含粘连蛋白基质中时可诱导金属蛋白酶表达，可通过附着于Ⅰ型胶原纤维表面影响原纤维的形成，而且其分布与TGF-β一致。在增生性瘢痕中硫酸软骨素水平较高，是由于多能蛋白聚糖数量较多，其主要分布於过度增生性瘢痕活跃的增生结节内，并与胶原增生有关。此外，他还与血管周围的T-淋巴细胞侵润有关。在正常瘢痕中，核心蛋白聚糖在整个真皮中强烈表达，在过度增生的瘢痕中，双糖链蛋白聚糖的表达显著上调，尤其在结节区域。

（3）       胶原：胶原纤维构成真皮结构的骨架，给皮肤和瘢痕组织提供张力。伤口早期的张力来源于纤维蛋白、纤维粘连蛋白、胶原、糖胺聚糖以及成纤维细胞之间的相互作用。后期的张力则由新的胶原不断沉积、重塑，以及通过改变分子间交联方式形成更大的胶原束而逐渐获得。在伤口修复的第2至3天，Ⅲ型胶原首先进入伤口；随后的第6至7天，Ⅰ型胶原进入；而Ⅴ型胶原的增加与组织血管生成并行。Ⅰ型和Ⅲ型胶原总量均增加，然而，Ⅲ型胶原的比例从损伤后一周的60%下降至成熟瘢痕的28%。在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中，Ⅲ型胶原的相对数量，或Ⅲ型与Ⅰ型胶原比例仍高于正常瘢痕和正常皮肤。增生性瘢痕中合成的胶原纤维较瘢痕疙瘩者更纤细、更规则，原纤维间距离也更宽。与增生性瘢痕不同，瘢痕疙瘩中胶原纤维方向不一致，这可能与瘢痕疙瘩不能引起瘢痕挛缩有关。与正常瘢痕相比，过度增生的瘢痕中的胶原纤维更易被酸溶解，依赖赖氨酸氧化酶交联的复合体数量减少。胶原纤维的形成和降解也受蛋白聚糖浓度的影响，透明质酸和其他蛋白聚糖如核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖能够结合胶原纤维，并影响其三维分布。核心蛋白聚糖和双糖链蛋白聚糖能够和Ⅰ型胶原纤维相互作用，影响它们的原纤维形成。它们还可以抑制成纤维细胞与基质粘附，并可与TGF-β结合。

（三）  影响因素

瘢痕的形成机制研究虽然火热，也取得了较大进展，但尚未完全清楚。目前已知成纤维细胞、肌成纤维细胞、角质形成细胞、肥大细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、血小板等细胞成分，胶原、透明质酸、蛋白聚糖、纤维粘连蛋白等基质成分异常，细胞凋亡异常，细胞（生长）因子调控失常，基因表达异常，免疫因素，微循环因素，自由基因素，激素状态，治疗情况等均参与和（或）影响了瘢痕的形成和转归过程。伤口修复过程中任何阶段的异常均可能导致病理性瘢痕的产生。以上诸多因素又因个体的差异，其表达有所不同，而是瘢痕表现形态多种多样。

（四）  瘢痕疙瘩发生的肿瘤源性学说

瘢痕疙瘩在临床表现上与肿瘤有很多相似之处，如以突出皮肤表面的增生性病变为特征，可进行性地侵袭到未受损的真皮，与正常皮肤无明确的分界线，呈侵润性生长，可持续相当长的时间，并保持手术后相当高的复发率。肿瘤具有一定的遗传性，许多常见的肿瘤具有家族史，主要表现为常染色体显性遗传。瘢痕疙瘩也具有一定的遗传倾向，疤痕体质者具有一定的家族遗传倾向及聚集性，符合常染色体显性遗传性疾病特性。

肿瘤和病理性瘢痕都是以细胞增生为主的疾病，可能都是癌基因和抑癌基因异常表达的结果。肿瘤相关基因主要从以下两个方面调控瘢痕疙瘩的发生发展：①抑癌基因突变，失去对成纤维细胞的抑制作用；②癌基因过度表达，促进了成纤维细胞的增殖，产生凋亡抗性。这两种调控使成纤维细胞的增殖过快，凋亡减少。

细胞因子在肿瘤形成与发展过程中起到重要作用，而在创伤修复与瘢痕形成过程中，也有许多细胞因子参与并影响其过程。如瘢痕疙瘩成纤维细胞过表达VEGF、FGF、PDGF、TG、IGF及其受体等。此外，TNF-α、PCNA、EGF等在瘢痕疙瘩的形成与发展中也发挥了重要作用。

端粒酶是与肿瘤密切相关的酶，如恶性黑色素细胞瘤的端粒酶活性表达明显高于良性和色素细胞肿瘤及正常皮肤，且表达强度与肿瘤的恶性程度呈正相关。而瘢痕疙瘩中端粒酶的平均阳性表达率也明显高于正常人。

在瘢痕疙瘩的治疗中，药物治疗、放射治疗、手术治疗、综合治疗、基因和细胞因子治疗等，均与肿瘤的治疗方法相似，并获取的一定的疗效。

鉴于瘢痕的临床表现、遗传性、基因调控、细胞因子及端粒酶等方面均与肿瘤有类似之处，一些治疗肿瘤的药物及方法以应用于治疗瘢痕疙瘩并取得显著疗效。我们首先提出了瘢痕疙瘩发生的肿瘤源性学说，及瘢痕疙瘩与肿瘤具有相似的临床表现、发病机制和诊治方法。

该学说较好地概述了瘢痕疙瘩的发生机制和生物学特点，一方面强调瘢痕疙瘩的研究有很大的复杂性和艰巨性，必须有恒心和决心；另一方面强调很好地借鉴肿瘤学的研究思路和成果，进一步探讨瘢痕疙瘩的发病机制及治疗方法；第三，同时应认识到瘢痕疙瘩不具备肿瘤的转移特性，在病理学方面不具备肿瘤细胞的异型性，应当积极探讨其与肿瘤的差别，以深化对瘢痕疙瘩的认识。

下一期文章中我们再来聊聊如何判断疤痕类型以及判断方法，敬请期待。