肿瘤医生笔记：乳腺癌篇 (转载)

1.  乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升；其病因比较复杂，包括：遗传、激素、生殖、营养和环境等多方面。

2.  家族性乳腺癌多数由单基因或多基因改变引起，其中最主要的是乳腺癌相关基因有BRCA1、BRCA2、P53等。

3.  近年研究显示，对于腋窝淋巴结阴性的患者，70%的病例仅用手术治疗即可痊愈，术后辅助化疗仅对30%的患者可能有益。

4.  对于腋窝淋巴结阴性的病人，一般认为：患者年龄<35岁、肿瘤直径>2cm、核分裂级为III级、脉管瘤栓、ER阴性、Her-2高表达及S期细胞比例明显增加的患者应考虑给予术后辅助化疗。

5.  对于复发风险很低的患者，应该根据风险-受益分析来考虑是否用内分泌治疗，包括对降低最初10年的复发率、保乳术后同侧乳腺癌复发、发生对侧乳腺癌及内分泌治疗的副作用进行综合评估。

6.  对于淋巴结阳性的患者，即使是内分泌反应肿瘤，其复发风险仍然很高，且存在内分泌耐药性，故一般考虑化疗。

7.  无论绝经前还是绝经后的淋巴结阳性患者，化疗均能降低复发率和死亡率，绝经前患者更为显著。

8.  20世纪70年代Bonadonna对淋巴结阳性的乳腺癌患者采用CMF方案化疗，10年随访结果，化疗组的RFS和OS均优于观察组；早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）最新研究化疗对于绝经前后的患者均有效；通过10年随访的一项入组75000乳腺癌患者的研究，术后辅助化疗可以降低术后复发率和死亡率（50岁以下的患者获益更明显）。

9.  目前公认，对腋窝淋巴结阳性的绝经前患者，辅助化疗是首选治疗手段。10.    目前多采用含蒽环类药物的化疗方案。包括AC（阿霉素+环磷酰胺）或CAF（环磷酰胺+阿霉素+氟尿嘧啶）以及CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶)

11.    NSABP B-15（National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project-15）试验发现4周期AC和6周期CMF方案等效。早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）分析发现，使用含有蒽环类药物的方案较CMF可以降低复发和死亡风险，并且降低5年和10年的死亡率。

12.    INT0102试验结果表明：6周期的CAF方案在淋巴结阴性的高危人群中疗效略优于CMF，5年DFS(85% vs 82% P=0.03 ),5年OS为（93% vs 90% P=0.03）。

13.    2003年发表CALGB9344试验的最终结果，对于淋巴结阳性的患者在AC的基础上，加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%和18%。

14.    NSABP-28试验比较4×AC和4×AC→4×T，2003年ASCO会议报道中位随访64个月的结果，加或不加T组患者的事件数分别为400与461个，风险比为0.83（P=0.008），在死亡人数上没有明显差异。

15.    欧洲试验协作组（ECTO）比较早期乳腺癌手术后ADM序贯CMF（A→CMF）、（AT→CMF）辅助化疗及AT→CMF新辅助化疗的疗效，结果：AT→CMF较A→CMF明显提高5年DFS，术前和术后辅助化疗的效果无显著差异。

16.    BCIRG001比较TAC和FAC方案辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌的疗效，结果表明TAC能显著提高淋巴结1-3枚阳性患者的DFS和OS（T多西他赛）。

17.    对于淋巴结数目1-3个的患者，含TXT的方案优于不含TXT的方案。

18.    绝经前女性雌激素的来源主要是卵巢（能够合成并分泌甾体激素，包括雌激素、孕激素和少量雄激素）；绝经后女性雌激素的主要来源是：在外周组织（脂肪、肌肉、肝脏等）芳香化酶的作用下将肾上腺皮质来源的雄激素转化为雌激素。

19.    绝经前女性，卵巢功能受下丘脑-垂体-卵巢轴（性腺轴）的影响。下丘脑弓状核细胞分泌促黄体生成激素释放激素（LHRH或GnRH）。腺垂体在GnRH的刺激下脉冲式释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。两者刺激成熟卵泡排卵，产生雌、孕激素。

20.    TAM是辅助治疗应用最广泛的内分泌药物。口服TAM 5年能显著提高激素受体阳性患者的10年DFS和OS。口服TAM 2年的疗效优于1年；口服5年的疗效优于2年；口服TAM 10年不一定增加疗效，会增加第2原发癌，特别是子宫内膜癌的风险。

21.    一般认为，化疗结束后再给与内分泌治疗比同时用药效果更好。

22.    ATAC试验确立了阿那曲唑（瑞宁得）的作用和地位；M17试验确立了来曲唑（弗隆）的作用和地位；BIG-198试验确立了依西美坦（阿诺新）的作用和地位。

23.    CAlGB 9741试验结果表明：剂量密度方案优于常规辅助治疗方案。在标准AC方案中加入紫杉醇时，给药方案Q2w较Q3w能够显著提高患者的DFS和OS；Q3W的同时给药和序贯给药方案，两者在PFS和OS上午显著差异。

24.    辅助化疗期限：12周的CMF和6周期CMF疗效相当；4周期的AC和6周期CMF相当；6周期FEC优于3周期FEC。

25.    低危患者术后给予6周期CMF或4周期AC方案辅助治疗；高危患者给予6周期含有蒽环类或紫杉类方案辅助化疗。

26.    晚期乳腺癌治疗（尤其是晚期一线治疗失败后，）尚缺乏公认的标准治疗方案，晚期乳腺癌患者的总体总生存期为2-3年，不同分子亚型的情况有所不同。

27.    晚期乳腺癌治疗过程中肿瘤标志物上升的原因有两种：①抗肿瘤治疗无效，但应同时结合影像学检查来明确判断，已决定是否需要更改治疗方案；②可能对肿瘤治疗有效，伴有肿瘤标记物的一过性升高。

28.    当原发灶和转移灶结果不一致时，只要有一次和（或）一个病灶HR和（或）HER-2阳性，即可根据这一阳性病灶选择内分泌治疗和(或）抗HER-2治疗。

29.    对于初治IV期乳腺癌患者切除原发灶能否获益，目前尚有争论。

30.    目前没有临床研究证实化疗和内分泌治疗同时给药可以延长患者的生存期，因此不建议在临床试验范围外使用。

31.    HR检测存在假阴性，对具有肿瘤进展缓慢、无复发生存时间（RFS）较长、单纯骨转移和软组织转移等特征的ER/PR阴性的晚期乳腺癌患者仍有可能从内分泌治疗中获益；NCCN指南中也特别指出，此类患者也可给予内分泌治疗。

32.    绝经前乳腺癌患者复发转移后，首选卵巢抑制或者去势联合内分泌药物。如果辅助治疗中未选择TAM或者中断TAM超过12个月，可选择TAM联合卵巢抑制或去势。若辅助治疗期间使用过TAM，可选择卵巢抑制或去势联合AI。

33.    绝经后患者一线内分泌治疗首选AI，部分患者也可选TAM.

34.    目前对二线内分泌治疗失败后的晚期乳腺癌患者，没有标准的内分泌治疗方案。

35.    HER-2阳性判定标准：免疫组化HER-2(3+);免疫组化HER-2(2+)则为临界值需进行FISH检测，显示基因扩增；免疫组化HER-2(1+)按阴性处理。

36.    对于ER（+）和/或HER-2阳性的进展期乳腺癌，抗HER-2治疗联合内分泌治疗可显著延长PFS。

37.    持续抗HER-2治疗可以给患者带来生存获益，但是目前应用抗HER-2治疗的最佳持续时间尚不明确。

38.    对于停用赫赛汀至复发时间≤12个月的患者可选择二线抗HER-2治疗，如果至复发时间>12个月以上的患者仍然可选择赫赛汀抗HER-2治疗。

39.    晚期乳腺癌化疗适应症：①激素受体阴性；②有症状的内脏转移；③激素受体阳性但三线或以上内分泌治疗失败者。常用化疗药物：蒽环类；紫杉类；抗代谢类；非紫杉类微管形成抑制剂（长春瑞滨、艾日布林）及其他。

40.    HR阳性的乳腺癌患者即使在内脏出现转移的情况下，通常首选方案是内分泌治疗，除非考虑或证明内分泌耐药或者需要快速缓解症状的疾病。

41.    在晚期乳腺癌中应用贝伐单抗，可以在PFS方面得到有限的延长，但是没有延长OS。目前欧盟批准贝伐单抗联合紫杉作为晚期乳腺癌的一线治疗，联合卡培他滨也可考虑。但是中国目前尚未批准贝伐单抗在乳腺癌治疗方面的应用。

42.    ECT是初步诊断骨转移的筛查方法，进一步检查需要根据情况选择X线片、MR扫描、CT扫描或PET-CT扫描（注：FDG摄取和CT同时提示骨转移）等检查方法，必要时考虑骨活检。

43.    恶性肿瘤骨转移诊断标准需具备至少1项条件：①经组织病理学或细胞学检查诊断为恶性肿瘤、或骨病灶穿刺活检或细胞学诊断为恶性肿瘤骨转移；②骨病灶经X线片、MR扫描、CT扫描或PET-CT扫描（注：FDG摄取和CT同时提示骨转移）诊断为恶性肿瘤骨转移。

44.    骨相关事件（Skeletal Related Event  SREs）包括病理性骨折、脊髓压迫、针对骨转移的放射治疗和手术，部分文献也包括高钙血症。

45.    双磷酸盐、地诺单抗等骨调节剂可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移的基本用药。如果患者已发生骨转移，尽早在无骨痛等症状时加用双磷酸盐类，即使全身疾病进展也应继续应用。

46.    目前循证医学提示每3-4周给予唑来膦酸4mg持续2年是安全有效的。

47.    双磷酸盐、地诺单抗在治疗期间均可能引起下颌骨坏死（ONJ），其在乳腺癌患者中发生率约为3%。因此在使用骨调节剂前进行牙科检查，尽量避免在治疗期间进行牙科手术，同时补充钙剂（1200-1500mg/d）与维生素D（400-800IU/d） 。

48.    晚期乳腺癌患者约15%可发生中枢系统转移。在实体瘤中，乳腺癌脑转移率仅次于肺癌，列第2位。在转移部位上，有多部位如脑膜和脑实质同时累及的倾向,并且在脑膜转移几率最高。

49.    单个脑转移局部处理原则，①首选手术切除+RT，其与单纯手术相比可以提高局部控制率，并降低2/3的颅内外转移率；②立体定向放疗（SRT），包括单次治疗的立体定向放射手术（SRS）或分次定向放疗（FSRT），在SRT基础上的全脑放疗并不提高生存。

50.    脑转移灶数目2-3（或2-4）枚的局部治疗原则：对于脑转移灶不超过3枚（或4枚）的非单灶性脑转移，最大径不超过3cm或4cm，且预后良好类型的患者，选择方案包括①SRS/FSRT±全脑放疗。若存在超过3cm或4cm并且表现症状的病灶，可手术切除直径较大病灶后补充术后放疗；③全脑放疗±SRS/FSRT。

51.    脑转移数目超过4枚或有脑膜累及或者虽然转移灶数目不超过3/4枚，但是合并有未控制的全身疾病播散及KPS评分＜70的患者，首选在皮质激素和脱水等对症支持治疗基础上的全脑放疗。

52.    男性乳腺癌是一种少见疾病，约占所有乳腺疾病的1%。男性MBC更加罕见。男性乳腺癌的HR阳性率约90%，高于女性患者。

53.    激素受体阳性的乳腺癌，除非怀疑内分泌耐药，或疾病进展需要快速缓解，大多数情况下应优先考虑内分泌治疗。TAM可以作为首选，但是不良反应发生率较女性患者高。

54.    接受AI治疗的男性乳腺癌患者，需要联合LHRH激动剂或睾丸切除术。因为AI可能会通过负反馈机制引起雄激素和FSH的升高，且男性体内部分雌激素直接来源于睾丸。

55.    男性乳腺癌雄激素受体的阳性率达95%，睾丸切除有效，肿瘤缓解率为32%-67%。

56.    目前尚无乳腺癌特异性肿瘤标志物。CEA的阳性率为20%-70%；CA153的阳性率为33%-60%.

57.    按照乳腺癌的生物学特性，将乳腺癌分为4类：①Luminal A：ER（+)或PR(+),HER-2 (-),Ki-67≤14%；②Luminal B两个亚型：ER（+)或PR(+),HER-2 (-),Ki-67>14%；ER（+)或PR(+),HER-2 (+);③HER-2阳性型：ER（-)、PR(-),HER-2 (+)；④Basal-like型：ER（-)、PR(-),HER-2 (-)。

58.    腋窝淋巴结阴性，HR阳性并正在接受TAM治疗的早期乳腺癌患者，可采用21基因复发评分（RS）预测其复发危险度。

59.    21基因评分系统利用RT-PCR方法筛选出21个基因（16个肿瘤基因和5个参考基因），测定这些基因的表达后，将测定值转换成1-100的分值，对患者的复发风险进行评分。

60.    RS<18为低危组；18≤rs≤30为中危组；rs>30为高危组，从而判断哪些患者需要接受TAM治疗，而无需接受辅助化疗，从而避免早期乳腺癌的过度治疗。

61.    乳腺癌（I-III期）辅助化疗原则：①腋窝淋巴结阳性；②腋窝淋巴结阴性但伴有高危复发危险因素（年龄<35岁、T≥2cm、分级II-III级、脉管癌栓、HER-2阳性、ER/PR阴性等）③没有足够的证据支持70岁以上患者接受化疗，该部分患者需个体化辅助化疗。

62.    赫赛汀辅助治疗适用于HER-2阳性，浸润癌部分最长径大于1cm或腋窝淋巴结阳性的可手术患者。目前推荐赫赛汀辅助治疗的期限为1年，并且可以同时进行辅助放疗和内分泌治疗。

63.    新辅助化疗适应症：①临床分期为IIIa（不包括T3N1M0）、IIIb、IIIc期；②临床分期为IIa、IIb和IIIa（仅包括T3N1M0），除了肿瘤大小以外，符合保乳手术的其他标准。

64.    HER-2过表达患者使用赫赛汀进行新辅助化疗至少9周。

65.    基底细胞样型乳腺癌的许多生物学特性与三阴性乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此并不完全相同。

66.    1966年Jensen发现了雌激素受体（ER）;1977年FDA批准第一个ER拮抗剂他莫昔芬（TAM）上市，开创了乳腺癌内分泌治疗的时代。

67.    绝经后受体阳性的患者，AI可以作为初始治疗5年或在2-3年TAM后进行序贯治疗，前瞻性研究中显示两种治疗方式可获得近似的临床效果。AI治疗的持续时间一般不超过5年。

68.    在TAM治疗过程中，明确患者变成绝经后状态，对于这部分患者目前尚没有前瞻性研究数据指导此类患者的治疗，可以考虑AI药物的序贯治疗或者后续强化治疗。

69.    曲妥珠单抗（赫赛汀）是将人IgG1的稳定区和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体。该药与HER-2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。

70.    赫赛汀是第一个用于临床的靶向药物。

71.    基于NSABP B-31、NCCTG、N9831、HERA及BCIBG006的试验结果，建议HER-2阳性患者的术后辅助使用含赫赛汀的联合方案。

72.    三阴性乳腺癌（TNBC）定义为：肿瘤不表达ER、PR及HER，其在全部乳腺癌患者中发生率为12%-20%，其在形态学上具有高度异质性的肿瘤，以浸润性导管癌为主，还包括一些特殊的组织学亚型，如化生性癌、髓样癌、分泌型癌、腺样囊性癌等。虽然从免疫表型上这些肿瘤均为TNBC，但是形态学及预后确有着非常大的差别。

73.    2011年，Lehmann等将TNBC进一步分为6个亚型：基底样型1（BL1）、基底样型2（BL2）、间充质型（M）、间充质干细胞型（MSL）、免疫调节型（IM）和雄激素受体阳性型（LAR）。

74.    TNBC目前治疗仪化疗为主，蒽环和紫杉类为基础的方案用于早期TNBC的新辅助化疗可取得30-40%的病理完全缓解（pCR）率，目前对于TNBC最佳的新辅助和辅助化疗方案尚无定论，但剂量密集型的方案可能更有效。

75.    大约80%-90%的BRCA1相关性乳腺癌为TNBC，因此BRCA1缺陷型乳腺癌对于包括铂类在内DNA交联剂有高度敏感性。

76.    CALGB40603和Geparsixto研究是两个II期关于铂类用于TNBC新辅助治疗的代表性研究。结果显示常规化疗基础上加用卡铂可增加pCR率，但同时显示，在原有方案基础上，增加卡铂会显著增加毒性。目前对于TNBC的辅助和新辅助治疗是否应该常规加入铂类仍存争议。（76-80摘自Nature 子刊Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease）

77.    局部复发乳腺癌的治疗策略：①初次治疗为保乳手术+放疗，则复发后给予全乳切除+腋窝淋巴结清扫（如初次未行腋窝淋巴结清扫）；②初次治疗为全乳切除+腋窝淋巴结清扫+放疗，且针对局限性病灶的局部治疗有治愈可能，可先行手术切除；③初次治疗为全乳切除，但未行放疗，且局部有治愈可能，先行手术切除+胸壁和锁骨上淋巴结放疗。上述局部治疗结束后给予全身化疗。

78.    对于ABC一般认为联合化疗优于单药治疗。联合化疗的有效率为45%-80%，其中CR率5%-25%，中位缓解期5-13个月，有效病例的中位生存期为15-33个月。

79.    辅助治疗未使用蒽环类药物者，复发转移后可用蒽环类药物；蒽环类药物治疗失败后可考虑使用紫杉类药物；若两者均失败者，可考虑使用卡培他滨等药物。

80.    晚期或局部复发乳腺癌最佳化疗期限不清楚，一般认为最长期限以6个月为最佳。目前有两种治疗策略：①在化疗取得CR或PR后，再化疗1-2个周期后停用。当肿瘤进展时，再考虑下一疗程化疗；②化疗取得CR或PR后，内分泌治疗维持。

81.    ABC耐药后治疗非常困难。如果辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移，解救方案仍可考虑原方案；如果在治疗过程中很快进展，则应考虑更换方案。

82.    传统内分泌治疗一、二、三线方案是TAM，孕激素和AI。由于近年来的临床试验结果公布和TAM广泛用于术后辅助治疗，传统用法已经改变。AI已经替代TAM成为绝经后MBC的一线治疗。

83.    晚期乳腺癌的研究中发现：①ER+/PR+的患者内分泌治疗有效率达80%；②ER-/PR+的患者内分泌治疗有效率40%-45%；③ER+/PR-的患者内分泌治疗有效率25%-30%；④ER-/PR-的患者内分泌治疗有效率<10%。即使少于1%的肿瘤细胞表达er或pr仍可以从内分泌治疗中获益。< span="">

84.    乳腺癌常用内分泌药物：①雌激素受体拮抗剂；②芳香化酶抑制剂（AIs）；③雌激素受体调节剂(SERMs)；④雌激素受体毁灭剂(SERD)；⑤促黄体生成素释放激素拮抗剂(LH-Rha)。

85.    雌激素受体调节剂：三苯氧胺、托瑞米芬，为非甾体类抗雌激素受体类似物，抗肿瘤机制尚不清楚。机制可能是与E2竞争胞内雌激素受体，与其形成稳定的复合物并运于核内，使胞内雌激素受体耗竭，阻断E2体内吸收，从而抑制雌激素依赖性乳腺癌生长。

86.    芳香化酶抑制剂（AIs）：第一代AI（氨鲁米特），因能非选择性抑制糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺素的合成，导致眩晕、共济失调等副作用，目前基本淘汰；第二代AI（福美坦）副作用小，疗效不如TMA；第三代AI分为可逆性非甾体类AI（来曲唑、阿那曲唑）和不可逆性的甾体类AI。

87.    雌激素受体调节剂（SERMs）：雷洛昔芬是非甾体类选择性雌激素受体调节剂，对雌激素受体具有双向调节作用。其作用取决于雌激素受体的不同结构。2006年美国NCI证明雷洛昔芬能够降低绝经后女性乳腺癌风险。

88.    雌激素受体毁灭剂（SERD）:氟维司群通过下调和降解雌激素受体来调节雌激素受体在乳腺癌中的作用。2007年美国批准其用于HR+绝经后晚期乳腺癌的二线治疗。目前众多试验证实氟维司群500mg疗效优于250mg。

89.    促黄体生成素释放激素拮抗剂(LH-Rha)：戈舍瑞林（诺雷得）、亮丙瑞林（抑那通）、曲普瑞林。通过抑制垂体促黄体生成素的合成，从而引起血清睾酮和女性E2的下降，停药后抑制作用可逆。主要用于HR+绝经前或围绝经期的乳腺癌治疗。

90.    绝经诊断：①年龄>60岁；②年龄<60岁，在未接受化疗，tam，托瑞米芬或卵巢功能抑制的情况下停经时间≥12个月，血清fsh和e2水平达到绝经水平；③接受过双侧卵巢切除术；④患者正在服用tam，托瑞米芬且年龄<60岁，但血清fsh和e2水平达到绝经水平。以上符合任何一条便可诊断为停经。< span="">

91.    根据乳腺癌细胞激素受体的表达及对内分泌治疗的反应，分为：①内分泌治疗反应型；②内分泌治疗反应不确定型（该部分患者往往需要化疗，然后①和②没有确切的判定标准。）③内分泌治疗无反应型。

92.    乳腺癌术后辅助化疗的获益可能是由于化疗引起的卵巢功能抑制，而不是化疗药物直接的细胞毒作用。

93.    激素受体阳性绝经前乳腺癌术后患者行5年三苯氧胺治疗是标准治疗。该治疗地位的确立源于MATO、NSABP和苏格兰研究计划（Scotish    Trials）等大型随机临床试验,并且在苏格兰研究中发现延长三苯氧胺治疗会增加子宫内膜癌的风险。

94.    2013年StGallen会议报道ATLAS试验（Adjuvant Tamoxifen：Longer Against shorter ，ATLAS）结果显示：10年的TAM治疗延长高危乳腺癌患者的DFS。关于TAM治疗结束后延长多长时间能够获益更大的ATTOM试验正在进行中。

95.    第3代AI代替TAM的试验是ATAC（Arimidex，Tamoxifen，Along or inCombination）。对于绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者，阿那曲唑单要较TAM明显明显降低对策乳腺癌和远处转移的发生率，并且通过10年的随访，阿那曲唑在DFS、RFS及无远处转移生存率方面均优于TAM，但OS未见明显差异。ATAC亦发现阿那曲唑+TAM疗效并不优于单药TAM。2005年该药经FDA获批。

96.    BIG-198试验比较入组8028例绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者，比较5年TAM单药、5年来曲唑单药、2年TAM→3年来曲唑，2年来曲唑→3年TAM。试验结果与ATAC结果类似，OS间无明显差异。基于此FDA批准来曲唑上市。

97.    MA.17试验是评价5年TAM治疗结束后接受来曲唑和安慰剂治疗，结果显示序贯来曲唑组的患者显著改善DFS和无远处转移生存率，但两者OS无明显差异。淋巴结阳性的患者延长用药能够改善总生存，风险比0.61（P=0.04）。给予MA.17的研究结果，FDA批准来曲唑作为5年TAM辅助内分泌治疗后延期药物。

98.    关于AI在绝经后早期乳腺癌的辅助治疗中作为初始治疗、序贯治疗，哪种方式最好仍不清楚，用药时间多长、如何与化疗联合疗效最佳，也无定论。

99.     AI可能引起良性卵巢病变，并且不足以抑制功能正常的卵巢合成雌激素，因此绝经前的乳腺癌患者不推荐使用AI。