微创颅内癫痫病灶热凝治疗儿童难治性癫痫

方铁
北京儿童医院功能神经外科从2016年开始开展微创颅内热凝治疗儿童难治性癫痫，累计治疗200例以上的患者，取得了良好的治疗效果，在微创的状态下治愈了大量的癫痫患儿，以最小的代价达到最大获益。在本文中，我们将我们近期发表在国内权威杂志上的初期病例结果展示一下。对于有明确颅内病灶的患儿，有80%以上的患儿经过微创手术得到彻底治愈，而且避免了开颅手术！
立体定向脑电图引导的射频热凝术（stereo electroencephalography–guided radiofrequency thermocoagulation, SEEG引导的RF-TC）是一种微创的手术方式，根据无创术前评估的结果制定颅内电极置入计划，行立体定向脑电监测及电刺激检查，继而对致痫灶进行多点射频热凝损毁术。国际上报道SEEG引导的RF-TC最早于2001年应用于药物难治性癫痫患者，我中心近3年开展该技术治疗药物难治性癫痫儿童患者，本研究拟总结SEEG引导的RF-TC的疗效及安全性，探讨其适应症与预后影响因素。

对象与方法
一、对象
收集首都医科大学附属北京儿童医院癫痫中心2017年1月至2018年12月收治的药物难治性癫痫患儿，选择其中接受SEEG引导的RF-TC者作为研究对象。本研究为回顾性病例总结研究，研究方案获得首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会批准（批号。
二、方法
查阅每例患儿的临床资料登记表，包括病史、体格检查、血生化检查、影像学检查、头皮及颅内电极脑电图、手术方式等临床资料及检查结果，通过门诊复诊及电话随访预后，对手术效果的影像因素进行统计学分析。
所用电极为ALCIS颅内深部电极（Dixi Medical, Besancon, France）及HKHS颅内深部电极（北京华科恒生医疗科技有限公司）。手术机器人为ROSA（法国），射频发生器（国产品牌）。
三、统计学方法
采用SPSS 23.0统计软件对数据进行统计学分析，经过正态性检验，正态分布的计量资料以A±SD表示，非正态分布计量资料以中位数M（Q1，Q3）表示，计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验或矫正χ2检验，P<0.1为差异有统计学意义，P<0.05为差异有显著统计学意义。有效指抽搐发作减少>50%。

结果
一、一般资料及癫痫表型
共入组71例患儿，其中男44例、女27例。手术时年龄为1岁5月－17岁5月，中位年龄7岁（4岁5月，10岁2月），其中20例（28.2%）<5岁。术前癫痫病程6月－10年6月，平均41.3±27.1月。癫痫发作类型为局灶性发作伴或不伴泛化62例（87.3%），包括局灶性起源的强直/强直－阵挛/自动症/感觉性/自主神经发作；局灶性发作合并癫痫性痉挛6例，其中4例以痉挛发作起病后转型为局灶性发作；局灶性发作合并肌阵挛发作2例；癫痫性痉挛1例。术前癫痫发作均较频繁，34例（47.9%）发作频率≥1次/天。术前抗癫痫药物负担较重，平均应用2.6±0.9种抗癫痫药物，其中37例（52.1%）≥3种，2例联合迷走神经刺激术效不佳。
颅内病灶为皮质发育畸形（malformation of cortical development, MCD）27例，其中局灶皮层发育不良（focal cortical dysplasia, FCD）21例、3例病因为结节性硬化症，局部巨脑畸形4例，结节状灰质异位2例；海马硬化9例；发育性或低级别肿瘤8例，其中发育不良性神经上皮瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor, DNET）7例、低级别胶质瘤1例；脑软化灶5例，成因分别为病毒性脑炎、新生儿缺氧缺血性脑病、低血糖脑损伤、晚发维生素K1缺乏症致颅内出血各1例，病因不明1例；双重病灶5例，分别为脑软化合并灰质异位2例、脑软化合并海马硬化1例、FCD合并海马硬化1例、FCD合并灰质异位1例。头颅核磁阴性17例（23.9%）（表1）。
二、颅内电极放置及SEEG监测
置入颅内电极5-14根/人，平均9.3±1.7根/人。置入部位涉及单个脑叶11例，一侧半球35例，双侧半球25例。SEEG监测时间3天－4周，平均5.9天。监测到临床发作1-34次/人不等。
致痫灶/区的确定：发作起始SEEG呈低波幅快节律或棘慢波发放（图1），或电刺激诱发出惯常发作。通过SEEG监测，17例核磁阴性患儿致痫区分别定位为一侧颞区7例、一侧额区5例、中央区2例、前扣带回2例、左侧颞顶枕交界区1例。9例（12.7%）监测结果与术前假设不一致。所有患儿均通过皮层电刺激进行功能区定位（functional mapping）（参数：频率50Hz，脉宽0.5ms，刺激时长3s，电流强度1-13mA）。
三、RF-TC手术及预后随访
RF-TC目标的确定：SEEG提示为致痫区和/或快速传播区，mapping提示非重要的运动或语言功能区，且距离大血管至少2mm以上。热凝参数。RF-TC在SEEG监测后期进行，无需麻醉，热凝后继续监测1-2天，部分仍有发作的患儿行第二次RF-TC（图2）。
SEEG引导的RF-TC术后8例（11.3%）患儿出现一过性神经功能损伤，包括中枢性面舌瘫、肢体肌力下降及手部精细动作不利，病灶均与中央区有所重叠，神经功能损伤于术后2周－3月均得到恢复。术后17例（23.9%）患儿出现一过性发热、头痛、呕吐，其中15例病灶涉及海马、岛叶等边缘系统。无术后频繁发作或癫痫持续状态，无颅内出血、感染。
术后至今随访6个月－2年6月，2例失访。截至末次随访（术后大于6个月）45例患儿（65.2%）抽搐发作控制，达到Engel I级，术后大于1年的42例中25例（59.5%）无发作。24例术后仍有抽搐发作，其中18例发作减少>50%，故SEEG引导的RF-TC总体有效率为91.3%（63/69），无术后发作加重者。抽搐未控制者中13例于术后半年内复发，7例于术后半年至1年之间复发，4例于术后1年以上复发。复发者中核磁阴性7例，脑软化灶4例，海马硬化3例、其中1例为双侧海马硬化，发育性肿瘤3例，FCD 3例、其中2例有2块FCD，局部巨脑2例，双重病灶2例；其中3例SEEG监测所得致痫区结果与术前假设不一致。复发者中5例行开颅病灶切除术，2例再次行SEEG引导的RF-TC，二次手术后5例发作控制。局灶皮层发育不良、灰质异位及海马硬化术后无发作率较高，脑软化灶疗效欠佳，癫痫控制与手术年龄、术前病程、发作类型、核磁阴性、双重病灶无关（表2）。部分癫痫控制的患儿认知进步明显，复查脑电图已无异常，开始减停抗癫痫药物。
讨论
SEEG引导的RF-TC是通过立体定向颅内电极置入以准确定位癫痫发作起始区及传播路径，继而在相应位置进行多点双极射频热凝损毁，是一种将检查和治疗续贯整合进行的手段。该技术主要具有以下优势：治疗靶点基于SEEG监测而非预先假设，通过置入一定数量的电极可进行多点且精确地损毁病灶及癫痫网络；与单极激光消融相比，无需脑电监测后二次置入电极进行治疗，因而显著降低了出血等手术风险，且热效应等组织损伤较轻；患者的临床和电生理状态能在治疗中进行实时监测；电刺激mapping可最大程度地减轻功能损伤。该技术的主要劣势为：置入电极数量有限或稀疏、需避开血管，故存在“采样偏倚” Isnard J
Catenoix等汇总了251例接受SEEG引导的RF-TC的患者，手术年龄27.5±11.7岁，术前病程20.8±10.6年，39.4%为核磁阴性。其中Bourdillon等报道的162例患者，术后2月无发作率为25%，有效率为67%，1年有效率为48%；Cossu等报道的89例患者，术后1年有效率为28%。故总体1年有效率为41%（103/251），无发作率为11%（27/246），且在长期随访中（平均5.4年）58%的有效者疗效能够维持，即使不能治愈，亦能减轻疾病负担、改善生活质量Catenoix。本研究中，术后半年无发作率为65.2%，1年无发作率为59.5%。本组患儿的疗效优于文献报道，可能与手术适应症的合理选择、电极置入方案的合理设计、术前病程较短有关。
根据放置电极目的的不同，可将本研究中患儿分为两组，一组患儿具有单一、局限且影像学明确的病灶，如结节状灰质异位、小体积FCD，以损毁病灶进行治疗为主要目的，故尽可能在损毁目标区域置入足够数量的电极，本组共42例，术后无发作率为78.0%（32/41）；另一组患儿具有多发或双重病灶，或影像学阴性，以定位致痫区、探索癫痫网络的检查为主要目的，故埋置电极时需兼顾二期切除手术的边界及功能区mapping，本组共29例，亦根据SEEG监测结果进行RF-TC，术后无发作率为46.4%（13/28）。两组疗效存在显著差异（P＝0.007）（表2），提示应当根据一期无创术前评估的结果和假设，制定不同的电极置入策略和计划，对于小而明确的病灶以损毁为目的，能够达到较为理想的治疗效果，对于多发病灶或较大而复杂的癫痫网络，以检查为主要目的，帮助后续开颅手术制定计划，并通过功能区mapping决定切除范围和边界。Taussig等报道应用SEEG定位儿童致痫灶安全、有效，根据监测结果行开颅手术的疗效与成人相当，甚至低龄儿更佳。此外，Bourdillon等Bourdillon报道，RF-TC后2月的疗效对于开颅手术达到Engel I级或II级疗效的阳性预测值高达93%；本组开颅手术后发作控制的5例患儿在RF-TC术后3-6个月内均无发作。因此能够通过RF-TC的效果为切除性手术进行疗效估计，对于RF-TC效果不佳的患者，应慎重斟酌是否需要承担开颅风险进行二期手术。
既往研究显示，传统癫痫手术的疗效与影像学表现及术前癫痫病程有关。然而，Bourdillon等报道RF-TC的疗效与影像、病程及热凝位点数量无统计学相关性，Catenoix等认为疗效与起病年龄、病程、性别及致痫灶所在的脑区无关。本研究中，经统计学分析，手术时年龄小于4.5岁（本组四分位手术年龄）、术前病程大于3年（本组平均术前病程）、合并癫痫性痉挛、核磁阴性及双重病灶者，疗效无显著差异。Catenoix等报道皮质发育畸形的术后长期无发作率为43%（6/14），有效率为67%（21/31）；Cossu等报道灰质异位的无发作率为67%（8/12）。本研究中，灰质异位疗效最好，2例患儿发作均控制1年以上；FCD次之，术后半年无发作率为86%（18/21，P＝0.037）；海马硬化、低级别肿瘤的无发作率均为63%；而脑软化疗效最差，无发作率为20%（1/5，P＝0.086）（表2）。此结论与文献报道一致，提示RF-TC的主要适应症为灰质异位、FCD、海马硬化等局限性病灶，尤其对于下丘脑错构瘤、位于沟底的FCD等小而深在的病灶具有优势。
本研究24例发作未控制者中，13例（54%）于术后半年内再发抽搐，早期复发可能与RF-TC不足以损毁较大体积的病灶，或置入电极数量有限不足以破坏较为复杂的癫痫网络有关，反映该方法的主要局限为损毁灶体积小（每个触点处直径约为5-8mm），故多数患者倾向于早期复发。4例于术后1年以上再发抽搐，不除外与癫痫网络的重塑有关，儿童的脑处于发育成熟和髓鞘化进程中，远期疗效尚需长期随访。
RF-TC的手术并发症主要为神经功能损伤，约3.2%（6/186）的患者发生一过性损伤，1.1%（2/186）发生永久性损伤Bourdillon，以运动功能受损最常见，亦有失语及感觉异常，与损毁产生的脑水肿涉及相应功能区有关，但由于术前常规进行功能区mapping，故并发症程度较轻，通过康复训练多可恢复。本研究中8例患儿出现一过性运动功能损伤，其发作起始区及快速传播区均与中央区有一定重叠，结合功能区mapping决定热凝的具体位点，术后给予小剂量地塞米松及甘露醇静点减轻局部脑水肿，口服B族维生素营养神经并行康复训练，所有患儿功能损伤均在3个月内恢复。本研究中部分患儿热凝后出现发热、头痛，而无感染证据，此类患儿损毁部位几乎均涉及边缘系统，不除外与局部非特异性炎症反应有关，对症处理后3天左右均好转。
总之，SEEG引导的RF-TC是一种安全、有效的检查和治疗手段，有助于定位致痫区和研究癫痫网络，能够多点损毁以破坏病灶及致痫网络，适用于局灶皮层发育不良、结节状灰质异位、海马硬化及低级别肿瘤等体积小或深在的病灶，亦可探索影像学阴性、复杂而大范围的癫痫网络，同时为双侧或多发病灶、致痫灶累及功能区、不能耐受开颅手术者提供了手术机会，此外可行二次RF-TC，或为进一步切除性手术制定计划、估计疗效。本研究的疗效优于文献报道，并发现低龄儿、影像学阴性或双重病灶者疗效无显著差异，但儿童发育中的脑可能出现癫痫网络的重塑，远期预后尚待长期随访。

头颅影像
例数
皮质发育畸形MCD
27
局灶皮层发育不良FCD
21
局部巨脑
4
结节状灰质异位
2
海马硬化
9
发育性或低级别肿瘤
8
脑软化灶
5
双重病灶
5
核磁阴性
17
合计
71
表1. 患儿的头颅影像



例数
无发作
P值



例数
比例

病因
局灶皮层发育不良
21
18
86%
0.037

核磁阴性
16
9
56%
0.390

海马硬化
8
5
63%
0.823

发育性/低级别肿瘤
8
5
63%
0.823

脑软化灶
5
1
20%
0.086

双重病灶
5
3
60%
0.816
人口学资料
手术年龄小于4.5岁
17
10
59%
0.524

术前病程大于3年
40
27
68%
0.640

合并癫痫性痉挛
7
4
57%
0.956
电极放置目的
治疗
41
32
78%


检查
28
13
46%
0.007
合计

69
45
65%

表2. 手术疗效的影响因素