狼疮肾炎10大诊治误区

大约50-70%的SLE患者合并存在轻重不一的肾脏损害，尽管新的治疗手段层出不穷，但是LN的发病率及死亡率一直都居高不下。作者以过去20多年不同人群SLE的诊治经验为基础，总结出LN诊治过程中最容易犯的10个错误。（一）把静脉使用环磷酰胺（CTX）作为LN诱导治疗的金标准中山大学附属第六医院肾内科张益民

静脉CTX一直被认为是LN治疗的金标准。NIH把大剂量的CTX作为LN的一线诱导方案：CTX 0.5-1.0g/m2，每月1次*6次 + 每3月1次*4次 + 每6个月1次*2次。对年轻患者而言，性腺抑制以及远期致癌风险是最大的顾虑。
有研究发现低剂量的静脉CTX（0.5，biw，共6次）和上述标准的CTX方案在肾脏缓解率及复发率相近，不良反应无明显差别。
MMF是近年来常被用来代替静脉CTX的药物。有研究比较了LN中MMF（前半年2g/d，后半年1g/d）和口服CTX（前半年口服CTX，2.5mg/kg/d；后半年口服AZA，1.5mg/kg/d）的差别，2组均加用了激素，在完全缓解率、部分缓解率、复发率以及进展到ESRD等方面均相似，口服CTX组感染发生率高，但无统计学意义。
上述研究结果表明，在LN的诱导治疗选择上，MMF和静脉CTX的效果类似，但生殖毒性以及继发性肿瘤等副作用更少。MMF应该作为LN诱导治疗的一线选择，特别适合年轻患者。
另外一个常被疏忽的诱导药物为AZA。一组包括250名LN患者的荟萃研究，其中113例单用激素，剩余137例为激素+AZA/CTX，结果发现激素+AZA/CTX组肾病加重者少，不易进展至ESRD，更低几率死于肾脏疾病；4组（激素 vs 激素+CTX ；激素 vs 激素+AZA）之间差别无统计学意义；激素+AZA组的死亡数低于单用激素以及激素+CTX。
另外一个被广泛认可的观点是：如果肾活检提示为明显侵袭性LN，需要给予更加毒性的药物（静脉CTX）。这个观点是毫无道理的，且会导致严重的治疗相关副作用。此时毒性相对小一些的MMF/AZA可能比CTX更适合用于诱导治疗。静脉CTX在1或2周后可引起血白细胞降低，使患者处于感染的风险之中。每日口服CTX在调控上更具优势，但应该严密监测膀胱毒性。

（二）糖皮质激素使用不当

各种LN的指南均建议强的松的初始剂量为1mg/kg，并在6-12个月内缓慢减量；指南同时推荐给予小剂量强的松（≤10mg/d）作为长期维持治疗手段；对于复发患者，给予和初次诱导缓解时同等剂量的强的松。
然而，我们感觉临床医生更多的把注意力放在了激素之外的免疫抑制剂上，而不关心激素的剂量和疗程。因为担心激素相关的众多不良反应，许多LN患者没有接受足量的激素治疗，或者减量太快。激素的快速减量和/或停用会导致疾病的复发。即使已经使用了另外一种免疫抑制剂，部分患者仍然需要延长或终生服用小剂量强的松，以维持缓解。
在难治性LN中，也存在过度重视其他免疫抑制剂而忽略了激素的问题。对部分更换免疫抑制剂后仍无法缓解的难治性LN而言，适当增加强的松的剂量有可能会获得意想不到的效果。

（三）没有常规使用抗疟药

诸如羟氯喹之类的抗疟药常被用来治疗皮肤狼疮、骨骼及肌肉病变、浆膜炎以及其他SLE系统损害。羟氯喹不仅能够减少SLE造成的损伤、提高患者的生存率、减少SLE的发作次数，而且还可以改善肾脏预后。在使用MMF治疗的膜性肾病（Ⅴ型LN）中，加用羟氯喹后会增加疾病缓解率。无论在LN发生之前或之后加用羟氯喹，都会延缓肾功能减退。羟氯喹在整个妊娠期可安全应用。
尽管羟氯喹具有上述优点，抗疟药仍不能获得肾脏病学者的青睐。和风湿病医生相比，肾脏病医师给SLE患者开具抗疟药的几率更低。肾脏病医生花了大量的精力在激素之外的免疫抑制剂上，对于一些辅助治疗不够重视，如足量激素的长期疗程以及抗疟药。

（四）把尿沉渣检查作为判断治疗反应的标准

ACR的专家推荐尿沉渣检查来评估对治疗的反应。当尿沉渣结果由活动性变为非活动性提示疾病有改善；同理，在无其他原因的情况下，尿沉渣从非活动性变为活动性提示疾病的恶化。所谓尿沉渣活动性病变即镜检RBC>5个/HP，以及WBC>5个/HP，和/或既往不存在的红细胞管型、白细胞管型。
然而，事实上，我们观察到的细胞或管型的数量受离心时间的长短、离心管底部沉淀物再悬浮到表层的多少等影响。在一些偏良性的病变，如系膜增殖（Ⅱ级肾炎），虽然也可以在尿液中发现红细胞及红细胞管型，但并不需要免疫抑制治疗。因此，如果以尿沉渣作为判断治疗反应的标准，有可能会误判，导致那些具有潜在毒性的治疗方案滥用。以我们的经验看来，肾脏病医生对尿沉渣检查结果的解读明显比风湿科医生更加深刻。

（五）未按照狼疮性肾炎的不同类型给予不同强度的免疫抑制治疗，尤其是V型膜性狼疮

膜性狼疮肾炎（MLN）约占LN的10%-20%。约20%的MLN在确诊后10年内需要透析或肾移植。血栓栓塞发生率在MLN中很常见。
大剂量激素隔日疗法被广泛用于一线治疗。事实上，这种脱胎于特发性膜性肾病的治疗方案很少有证据证明其有效。有研究比较了单用激素和激素+免疫抑制剂，选用的免疫抑制剂包括11个月的环孢素或隔月静脉CTX（共6次），而对照组为隔日单用激素。结果发现加用免疫抑制剂组，不管是环孢素还是静脉CTX，在诱导MLN的蛋白尿缓解上均优于隔日单用激素组。隔日单用激素组的蛋白尿1年累积缓解率为27%（4/15），静脉CTX组为60%（9/15），环孢素组为83%（10/12）。在对激素或环孢素无反应、或环孢素疗程结束后复发的患者中，给予静脉CTX仍有较高的缓解率（8/10）。
CIN的降尿蛋白作用在停药后消退。上述研究中，环孢素组的疗程仅仅为11个月，因此不难理解为什么到1年时会出现复发。并且，尽管该研究认为单用激素无效，但是不要忘了研究中激素的用法是隔日服用。我们发现，许多每日口服中等剂量（0.5mg/kg）激素的MLN患者都能够获得缓解，从而避免了毒副作用更大的方案。
研究表明在V型MLN患者中，MMF具有和静脉CTX等效的诱导缓解作用。但是，这些缓解都是可以预见的，因为即使不考虑这些额外加用的免疫抑制剂，患者也还同时服用了相当大剂量的糖皮质激素。研究人员认为这2种免疫抑制剂效果相似，但我们认为这些缓解有可能都是激素作用的结果。Meta分析发现加用激素之外的免疫抑制剂会使得完全/部分应答率远高于单用激素者。但AZA、MMF、CTX以及环孢素之间的应答率差别无统计学意义。
Ⅰ型及Ⅱ型狼疮肾炎的病变较轻，肾脏预后较好，无免疫抑制治疗指证。对于Ⅳ型LN，所有患者均应纳入CKD管理范畴，通过控制血压等来延缓疾病进展。

（六）未把依从性差看做治疗失败的原因

在不考虑疾病种类、治疗手段以及年龄等因素的情况下，慢性病患者能够遵从医嘱者最高不超过50%。即使身患中-重度死亡风险的疾病，患者的依从性以及持续性仍然较低。
在SLE患者中，依从性下降也是一个大问题，特别是当患者已经接受药物治疗后，例如糖皮质激素出现外貌改变的副作用之后依从性明显下降。在增加药物剂量之前，应仔细评估有无依从性下降。一旦患者没有表现出明显的激素副作用（如柯兴氏面容、痤疮、体重增加），或者不能立即说出每天服用激素的片数（例如，患者服用40mg/d的强的松，那么应该是口服5mg/片的激素共8片，此时患者应该能立即记起自己每天服药药片的数目），那么应该怀疑患者存在依从性下降。如果在治疗3-4个月后血红蛋白没有变化或ds-DNA滴度以及补体均没有改善的话，应该考虑存在依从性不佳。
“睿智”的KDIGO指南讨论了在“治疗失败”时更换治疗方案，却“忘记”还有依从性不佳这一茬。

（七）当患者发展至晚期肾脏病阶段时，未将免疫抑制治疗降低或减至最小量

当狼疮性肾炎患者发展至CKD4或5期时，仅仅局限于肾脏的病情发作将不再需要积极的免疫抑制治疗。此时，肾脏疤痕化已经非常明显，患者再给予一次积极免疫抑制治疗将不会获益或者获益甚微。免疫抑制治疗的强度应根据肾外表现的程度来决定。
对于已经接受透析治疗的患者，如果可能，免疫抑制治疗应当降低至最低剂量，因为这些患者发生感染的风险非常高。免疫抑制是腹膜透析患者发生腹膜炎的危险因素，也是使用带Cuff的隧道式导管做为血液通路的血液透析患者发生感染的危险因素。尽管绝大多数狼疮患者开始透析治疗后，其临床及血清学活动度都会明显减轻，但是仍有部分患者会有持续性的病情活动。这些患者疾病发作绝大多数是肾外的活动。免疫抑制治疗应当根据临床情况调整剂量，如果可能，应降低至最小剂量。
我们强烈建议对于合并有CKD的患者避免使用环磷酰胺冲击治疗，因为即使小剂量的环磷酰胺冲击治疗，仍有出现严重白细胞减少等不可预测的风险。

（八）未监测和预防免疫抑制剂的副作用

用于治疗狼疮性肾炎的所有免疫抑制剂都有副作用，需要进行严密监测并采取合理措施预防。不幸的是，一些需要监测的副作用经常被忽视，患者因而死于一些本可预防的临床问题。
以下是经常被忽略的副作用：
骨质疏松
据报道，SLE患者患骨质疏松症的患病率在4-24%之间，而闭经前的患者患病率为10-20%。SLE患者发生脊柱骨折的患病率据报道低至7.6%，高至37%。骨折的风险高低主要取决于糖皮质激素的用量和使用时间。使用泼尼松即使仅2.5mg/d的剂量连续使用3个月及以上时间，发生骨折的相对危险度（RR）是1.55。与之类似，报道显示，如果剂量在2.5-7.5mg/d，RR值将升至2.59，而剂量大于7.5mg/d时，RR值将升高至5.18。一项研究报道，使用10mg/d的泼尼松剂量超过90天，患者发生髋部骨折的风险增至7倍，而发生脊柱骨折的风险增加17倍。
脊柱骨矿物质密度是接受激素治疗患者新发骨折的重要预测因子。因此，对于T值（骨密度的一个评估指标）每一个下降点，其发生骨折的RR值为1.85（95% CI, 1.06-3.21）。ACR最新建议：对于每个要使用皮质激素治疗的患者进行骨密度测量（预防措施）；对于已经使用激素的患者，不管激素的使用剂量和疗程，进行此项检查（治疗措施）。目前尚无任何指南对随访期间进行双能X光吸光测定检查的频率做出建议。
给予维生素D及钙剂治疗能显著降低椎体骨折发生率，但是这一措施对于非脊椎骨折无效。尽管目前ACR指南中尚未提及，但目前提倡在长期使用激素治疗的前1-2年给予双磷酸盐治疗。然而，皮质激素使用2年后，将出现低骨转运状态，此时，使用双磷酸盐没有益处，反而可能有害。对于育龄妇女，建议每周使用相对短效的双磷酸盐类药物，如阿伦磷酸钠和利塞膦酸。然而，由于目前尚缺乏足够临床资料，这些药物在育龄妇女使用的安全性尚存争议。长效的第四代双磷酸盐药物，如zolindronate，可以应用于男性或闭经后的女性。
使用糖皮质激素的狼疮患者应当定期进行骨矿物质密度的检测，同时，应常规给予钙剂和维生素D（1000IU/d）。必要时可加用双磷酸盐类药物。其他药物，如特立帕肽（重组甲状旁腺激素），应在双磷酸盐治疗失败或有禁忌症时使用。
狼疮患者处于活动期时发生骨质疏松的风险尤其高，因为狼疮活动本身以及糖皮质激素的治疗均为导致骨质疏松和骨折的重要因素。
抗疟药物的眼毒性
抗疟药物的眼部毒性包括角膜病，睫状体病，晶状体混浊以及视网膜病。有很多因素可以导致抗疟药物引起的视网膜病，其中包括每日和累计剂量、治疗时间长短、是否同时合并有肾脏或肝脏疾病、患者年龄以及原有的视网膜疾病等。每日剂量和累计剂量是最重要的影响因素。对于肾功能正常患者，建议剂量为＜6.5mg/kg/d。有人认为，累计剂量＞100g是发生眼病的重要危险因素。
使用这些药物的患者应每年进行眼科检查一次。对于眼毒性的唯一治疗手段是停止使用抗疟药物治疗。
肺孢子虫肺炎（PCP）的预防
使用大量激素治疗的患者，由于其CD4+ T细胞的耗损，发生PCP的风险很高。因各种潜在因素，人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的PCP患者（86-92%）较之HIV阴性者（51%-80%）的存活率更高。HIV阴性的PCP患者更容易出现急性爆发性肺炎，合并有严重氧化损伤，弥漫性肺泡损伤，以及呼吸衰竭。
对PCP的预防能够显著降低其发病率和死亡率。对于HIV感染患者以及肾移植术后患者，已经有了明确的PCP预防指南，其中对何时开始预防以及其时间长短都有明确建议。不过，对于使用免疫抑制治疗的SLE患者预防PCP，尚无明确的指南。因此，这一点很容易被忽视，这将使这部分患者更容易发生PCP。我们建议遵从当地健康指南中的意见，并根据指南进行预防药物的选择。

（九）不恰当的肾穿刺（肾脏病理对诊治帮助不大或为肾穿的高危患者）

仅仅基于临床特征的狼疮性肾炎的诊断并不是十分可靠，这强调了肾脏穿刺的必要性。狼疮性肾炎的组织病理学发现可以非常多样化，肾穿刺不仅仅能够确定疾病的诊断和预后，还能够指导治疗。肾脏穿刺还能够排除其他有相似年龄和性别特征的肾脏疾病。这些疾病包括肾血栓性微血管病，急性肾小管坏死，药物引起的间质性肾炎，局灶阶段肾小球硬化症，以及IgA肾病。
然而，肾穿刺有它自身的风险，出血仍然是肾穿最为常见的并发症。据报道，那些需要输血或者进行侵入性干预措施的主要肾穿并发症发生率在0%-6.4%之间。低红细胞压积以及高肌酐水平是这些并发症的预测因子。SLE患者肾穿出血的风险更高一些，这与血小板失功，高血压，肾功能损害有关，尽管这些危险因素尚未得到研究的证实。因此，如果肾穿刺后不大可能改变目前的治疗，以及发生出血的风险过高（如患者血清肌酐水平升高或服用抗凝药物）时，应推迟进行肾活检。常见的情况是：狼疮患者，无论是首次发作还是一次严重的复发，往往同时合并有高血压、全血细胞减少（包括血小板减少）、血清肌酐水平升高、血尿、以及肾病水平的蛋白尿，均会在狼疮血清学检查结果阳性情况下同时出现。很多临床医生认为此时应该进行肾脏穿刺，尽管这些合并症可能导致高风险。很显然，在这种情况下，狼疮的诊断是明确的，而且需要积极的免疫抑制治疗（血清抗磷脂抗体检测能够排除肾血栓性微血管病的诊断）。因此，肾脏穿刺并不能改变最初制定的治疗策略。与之相似，如果患者有一些肾外表现需要给予积极的免疫抑制治疗时，如肺出血，在这种情况下进行肾穿刺活检的获益非常少，而只会增加风险，在任何需要使用积极免疫抑制治疗的情况下均是如此。
当患者临床指标并没有显著变化的情况下，我们看不到重复肾活检有任何意义。Arends等的一项研究证实，对于增生性狼疮性肾炎患者，如果已经使用了免疫抑制治疗，进行定期的重复肾活检对于改善患者长期预后并不能提供任何额外的信息。毫不奇怪，从基线水平到患病2年进行重复肾活检时的活动度指数下降水平与2年后肾脏病复发的发生率之间是呈负相关关系的，但是，重复肾活检后的慢性度指数和活动度指数却并不能预测肾脏的长期预后。因此，重复肾活检对临床观察贡献甚微。

（十）忽略了妊娠相关问题

将近90%的狼疮患者是女性。在确诊为狼疮时，很多患者正在考虑妊娠问题。建议这些患者妊娠以及在妊娠期间对她们的管理将是一个很大的挑战。重要的是，这个管理过程中同时需要一个精通高危妊娠的产科医生以及一名有狼疮患者妊娠管理经验的风湿科医生。
许多活动性狼疮患者对妊娠时母体和胎儿都有非常大风险这一点根本没有任何概念。医生有义不容辞的责任提醒患者不应该在狼疮发作或者持续活动状态时受孕。与之相关，应当给予患者进行避孕的可操作性意见。患者在使用含有雌激素成分的避孕药时，如果之前已经使用了治疗狼疮的抗凝药物，则应加强监测，因为这一用药组合与栓塞性疾病的风险升高相关。
很多狼疮患者也能够进行成功的妊娠。然而，狼疮患者较之普通人群在妊娠期更容易出现各种并发症。在怀孕时，患者应该处于狼疮的缓解期。通常的建议是：在最后一次狼疮活动，尤其是肾脏疾病发作之后至少6个月以上，而且病情已经完全得到控制的情况下才可以考虑怀孕。在疾病尚未得到有效控制以及使用致畸药物如MMF时，应建议患者采取避孕措施。在准备怀孕很长时间之前就应该先把MMF更换为硫唑嘌呤，更换药物之后如果患者仍能够保持缓解状态方可考虑建议患者怀孕。患者还应该停用一些妊娠期不安全的药物，如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂类药物。糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤以及环孢素在妊娠期使用是相对安全的，使用这些药物必须权衡其获益大于妊娠期可能出现病情复发的风险。建议在妊娠期间羟氯喹不要停药，因为停用该药将有病情发作的风险。
还应当告知患者可能出现死胎、流产、宫内生长受限以及早产的风险。处在育龄的女性狼疮患者还应当检测抗磷脂抗体水平，因为这一抗体与流产有关。我们建议这些患者咨询有SLE高危妊娠管理经验的专家。