非耐药结核性胸膜炎规律治疗下难吸收的原因

       结核性胸膜炎是结核科的常见病，全国第三次流行病学调查表明结核性胸膜炎占结核病总数的2.5％[1]。一般而言，结核性胸膜炎经全身抗痨、及时抽液等治疗，大多可使胸水消失即而在疗程内临床治愈, 多耐药则会影响治疗效果。但在实际工作中，我们发现部分胸水或胸膜组织结核菌体外药敏试验全敏感的初治结核性胸膜炎病人虽经反复抽液及有效抗结核治疗，仍不能控制胸水渗出,表现为难治的胸腔积液。

       本文对42例非耐药胸水难吸收患者的临床资料进行病例对照分析，应用Logistic回归模型分析其可能的危险因素，为临床治疗提供帮助。 1 资料与方法 1.1 分析对象 本文所有病例取自本科2006年5月至2008年5月收治的胸水或胸膜组织培养阳性且药物敏感试验全敏感的结核性渗出性胸膜炎患者经常规治疗2个月末行胸腔B超检查仍有中量以上胸水的为观察组，共42例；如未能坚持完成强化期治疗的病例，不选入观察组。在同期的胸水或胸膜组织培养阳性且2个月末胸水完全吸收的结核性胸膜炎病人中，随机抽样67例为对照组。

       对每一病例的年龄、性别、体重、发病后的就诊时间、PPD均径、血沉、合并肺结核、合并糖尿病、胸膜病变范围、胸膜病变程度（胸膜增厚、干酪灶及/或粘连带）、肝功ALT、肝功AST、服药后胃肠反应、过敏反应等14个指标为分析变量。 1.2 观察组资料 观察组的42例中，40岁以下26例，40～60岁14例，60岁以上2例；男31例，女11例；体重50kg以下的17例，50kg以上的25例；发病后10日内就诊者7例，20日内就诊者14例，1月内就诊者13例，超过1个月就诊者8例；PPD试验均径20mm以下23例，20mm以上的19例；血沉＞20mm/1小时29例，＜20mm/1小时13例；合并肺结核28例，无合并肺结核14例；有合并糖尿病11例，无合并糖尿病的31例；胸腔B超及胸片或胸部CT观察胸水少量者8例，中量者22例，大量者12例（一次胸腔抽液＜300ml为少量，300～500ml为中量，＞500ml为大量）；有胸膜病变39例，无明显胸膜病变3例；肝功ALT正常者40例，异常升高者2例；肝功AST正常者35例，异常升高者7例；有胃肠反应4例，无胃肠反应38例；有药物性皮疹1例，无药物性皮疹41例。 1.3 对照组资料 对照组的67例中，40岁以下39例，40-60岁24例，60岁以上4例；男44例，女23例；体重50kg以下的29例，50kg以上的38例；发病后10日内就诊者18例，20日内就诊者22例，1月内就诊者17例，超过1个月就诊者10例；PPD试验均径20mm以下41例，20mm以上的26例；血沉＞20mm/1小时32例，＜20mm/1小时35例；合并肺结核28例，无合并肺结核39例；有合并糖尿病17例，无合并糖尿病的50例；胸腔B超及胸片或胸部CT观察胸水少量者15例，中量者41例，大量者11例；有胸膜病变9例，无明显胸膜病变58例；肝功ALT正常者53例，异常升高者14例；肝功AST正常者50例，异常升高者17例；有胃肠反应16例，无胃肠反应51例；有药物性皮疹3例，无药物性皮疹64例。 1.4治疗方法 使用标准的化疗方案进行直接面视下短程化疗（derectly observed treatment short-course，DOTS）。抗结核化疗方案2HRZS（E）/4HR（H：异烟肼，isoniazid，INH；R：利福平，rifampin，RFP；Z：吡嗪酰胺，pyrazinamide，PZA；S：链霉素，streptomycin，SM；E：乙胺丁醇，ethambutol，EMB；2：2个月；4：4个月）；抗结核治疗中同时辅以护肝治疗、相应的对症治疗及胸腔穿刺/或插管并予以每周一次抽液及注药，同时胸腔内注入异烟肼0.3g及强的松龙125mg。口服药物剂量异烟肼（H）0.3g，每日一次；利福平（R）0.45g，每日一次；吡嗪酰胺（Z）0.75g，每日二次；乙胺丁醇（E）0.75g，每日一次；链霉素（S）0.75g，每日一次，肌注。全部病例规则治疗2个月末，予以行胸腔B超及胸片或胸部CT检查，并随机抽取行内科胸腔镜患者30例，进行疗效评价。 1.5 统计方法 应用临床流行病学方法，回顾性分析观察组与对照组的情况。用SPSS统计分析软件包进行分析，对可能影响病人胸水吸收的年龄、性别、体重、发病后就诊时间、PPD均径、血沉、合并肺结核、合并糖尿病、胸膜病变范围、胸膜病变程度（胸膜增厚、干酪灶及/或粘连带）、肝功谷丙转氨酶（ALT）、肝功谷草转氨酶（AST）、服药后胃肠反应、过敏反应等14个变量进行单因素及多因素的非条件Logistic回归分析。 2 结果 2.1 单因素非条件Logistic回归分析 在参与分析的14个变量中，影响病人胸水吸收的因素有7个，即发病后就诊时间、PPD均径、血沉、合并肺结核、合并糖尿病、胸膜病变范围、胸膜病变程度（胸膜增厚、干酪灶及/或粘连带）等（P＜0.05)。 2.2多因素非条件Logis目前，影响结核病防治效果的最重要因素是感染菌株的耐药情况, 耐多药结核病治疗费用高，治愈率低，是导致目前结核病全球疫情回升的主要原因之一[2]。结核性胸膜炎与肺结核一样都可以通过行胸水或胸膜组织检验而获得细菌学的诊断依据，同样存在着耐药性的问题[3]。但是在临床中发现，非耐药结核性胸膜炎经正规治疗后，胸水吸收缓慢甚至难以吸收而导致治疗效果不理想的情况时常出现，其影响因素甚多，目前尚无文献报道。我们的研究利用单因素的分析方法，发现影响病人胸水吸收的因素有发病后就诊时间、PPD均径、血沉、合并肺结核、合并糖尿病、胸膜病变范围、胸膜病变程度（胸膜增厚、干酪灶及/或粘连带）。多因素分析建立回归模型，在校正了各因素的交互作用后，最后发现了血沉、发病后就诊时间、胸膜病变范围、胸膜病变程度（胸膜增厚、干酪灶及/或粘连带）是非耐药结核性胸膜炎疗效不佳的独立危险因素。近年来的研究早已证实，结核性胸膜炎不单纯是胸膜的变态反应性改变，更多是胸膜组织受结核杆菌侵犯所致的炎症性改变[4]。进行胸膜活检，可发现50％～80％的结核性胸膜炎病人有胸膜结核病变，而行胸腔镜或开胸探查时，约有80％的病人胸膜上有结核病灶[5]。胸膜遭受结核菌感染后，其毛细血管充血、渗出、炎性细胞浸润，在胸腔内形成富含淋巴细胞的渗出液。胸水中纤维蛋白细胞碎片、纤维素遮盖胸膜表面，影响淋巴管排出胸腔积液，造成胸膜增厚、包裹甚至分割样改变[6]。可出现胸膜结核病灶病理性质复杂，渗出、增殖、干酪坏死等同时存在，结核菌分布均匀性不好，药物到达病灶的浓度不一，胸膜病变范围越大，化疗效果越差。胸膜病变程度是影响疗效的重要原因，OR值达4.691。病变早期胸膜表面充血、水肿、纤维蛋白渗出；当胸膜上形成干酪病灶（肉芽肿及干酪坏死灶）时，大量炎性物质渗出，使大量渗液潴留于胸腔内；当病变胸膜增厚、干酪灶及/或粘连带广泛形成，严重影响了药物在病变组织中的浓度，降低了杀菌的效果，而这也大大影响了胸水的回吸收，形成恶性循环，最终导致难治性胸腔积液。结核病发病后就诊越早，治疗效果越好，预后越理想，而一旦经较长时间延误诊治后，胸膜炎症变得广泛而顽固，胸水混浊、纤维素、白细胞及蛋白含量高，甚至形成结核性脓胸或包裹性积液，治疗效果差。 血沉一直是结核内科常规检查项目,常作为判定结核病活动性及治疗转归的重要指标之一。当组织坏死和炎症反应明显时，血沉多增快，而当抗结核治疗后组织修复病变好转时血沉可恢复正常。但郑晓静等报告120例结核性胸膜炎患者中血沉增快率仅为59.17%，认为血沉与胸腔积液量、胸腔积液所在位置及性别无明显关系，用血沉来判定结核性胸膜炎活动性的临床意义是有限的 [7]。产生不同结论的原因可能与标本量有关，需进行进一步的大样本的研究。结核性胸膜炎常合并肺结核，X线检查可发现约60％合并有活动性肺结核，95％在同侧，CT扫描则可发现近80％肺部有病变，多为空洞型，有些空洞向胸膜腔开放。单纯性结核性胸膜炎临床症状多轻微，治疗效果好,并发症少。但合并有活动性肺结核时，治疗效果差，疗程长，容易并发严重的胸膜结核病变，使治疗难度大，胸水不易吸收[8]。研究证实，糖尿病合并结核病发病率逐年上升[9]，其治疗处理是目前临床治疗的一大难题。肺结核合并糖尿病由于糖尿病的糖、脂肪、蛋白和纤维素代谢障碍，使机体免疫功能低下，且结核病的慢性消耗致代谢紊乱，使二病并存的治疗难度增大。在本研究的资料统计多因素回归分析时，肺结核、糖尿病因素被剔除在模型外，可能与参加分析的变量选择不够适度有关。提示对血沉较高、病史长、胸膜病变范围广、病变严重且复杂的结核性渗出性胸膜炎病人，应用目前的抗结核化疗＋胸腔抽液并注药的方案治疗，疗效可能不理想，在治疗开始时应根据患者情况，制定合理的个体化治疗方案，必要时需及时经内科胸腔镜局部辅助治疗，以提高患者的显效率和治愈率。