男性卡尔曼综合征（kallmann综合征）(转载)

Kallmann综合征又称失嗅类无睾综合症，或家族性嗅神经-性发育不全综合症、促性腺激素分泌不足的性腺功能减退伴嗅觉丧失症，是一种先天性的遗传病。最早由Kallmann于1944年报告9例家族性男子性功能减退合并嗅觉丧失或减退而得名。本病呈家族性或散发性，男女均可发病，男性发病率约为1／10 000。其发病机制是下丘脑完全或不完全丧失合成分泌促性腺激素释放激素(GnRH)的能力。

卡尔曼综合征（kallmann综合征）为生殖中心男科门诊一种比较常见的疾病，多表现为第二性征不发育、没有正常性生活、不能生育来就诊，他是一种男性性腺不发育同时合并嗅觉障碍的疾病，Kallmann综合征在男性性腺功能减退中发病率仅次于Klinefelter克氏综合征。两者的某些临床表现类似，如这两种综合征的患者都有小睾丸，无精子发生，男性第二性征发育差，无胡须喉结，都有睾酮分泌减少等。但两病的发病机制、染色体核型、激素异常以及治疗却有很大差异。     

临床表现

1、性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如（无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声），。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。

2、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。

3、相关躯体异常表现：KS除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降，镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。

Kallmann综合征临床表现因人而异，且在少儿期并不明显，因而很多患者缺乏早期的诊断和治疗，而耽误了宝贵的治疗时机。

诊断

目前实验室无法检测外周血GnRH的水平。常规的实验室检查包括： LH、FSH及T的水平检测。

KS的诊断基于：男性>18岁（选定18岁可排除一些在14-18岁才进入青春期的情况）。

1）有性腺功能减退症的临床表现。

2）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下。

3）甲状腺轴功能、肾上腺轴功能、生长激素轴功能及泌乳素正常。

4）鞍区MRI未见下丘脑及垂体器质性异常。

5）嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束发育不良或未发育。

6）骨龄落后。

7）GnRH兴奋试验表现为反应延迟。

8）染色体核型正常。

鉴别诊断

1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症

目前，一般将嗅觉正常、临床上又找不到明确原因的性腺功能减退症，称之为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）。因为KS的嗅觉减退可表现为不同程度，所以有时不易截然区分KS和nIHH，尤其是性腺功能减退症的患者常无仔细的嗅觉功能评估。有遗传学证据表明，编码GnRH和Kisspeptin受体的基因和nIHH相关，而与GnRH神经内分泌细胞的迁徙无关（KS患者可能存在GnRH神经内分泌细胞的迁徙异常），提示KS和nIHH可能有不同的遗传背景和发病机理。

2、体质性青春期发育延迟

由于GnRH脉冲发放器活动延迟，导致青春期启动时间较儿童正常晚，多有生长发育延迟的家族史，临床表现为：身材矮小，同时有性腺功能减退。常在18岁前有正常的青春期启动，青春期过程正常，最终可获得正常的性成熟。而KS患者不会有正常的青春期启动。

3、Klinefelter综合征

该疾病为染色体异常病，典型的染色体核型为47，XXY。患者表现为先天性睾丸曲细精管发育不良，玻璃样变性，青春期可有一定程度的性发育，但睾丸体积一般小于4ml。由于患者的促性腺激素不能有效地刺激睾丸产生睾酮，故第二性征发育不全。但因下丘脑-垂体功能正常，而睾丸分泌睾酮不足，故对垂体产生LH、FSH细胞的负反馈抑制作用减弱，因此表现为高促性腺激素性性腺功能减退症，既血LH、FSH水平明显升高，睾酮水平低于正常或为正常低限。

4、Turner综合征

女性KS患者原发性闭经，需与Turner综合征鉴别，Turner综合征是染色体数目异常疾病，常见核型为45，X0；临床表现有原发性闭经，身材矮小，性幼稚，颈蹼、肘外翻、第4、5掌骨变短等。染色体核型检查可予鉴别。

5、CHARGE综合征

估计CHARGE综合征的发病率约为1/8500-12000。该疾病的名称是由以下临床表现的首字母组成：眼缺损（coloboma），心脏畸形（heart anomalies），后鼻孔闭锁（choanal atresia），生长和/或发育迟缓（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE综合征的患者也同时存在着嗅球不发育/发育不全和性腺功能减退症，而这正是KS的临床特点，故当临床上诊断KS时要考虑是否有CHARGE综合征可能。研究发现CHARGE综合征与CHD7基因相关。CHARGE的诊断如下：眼缺损和后鼻孔闭锁为主要诊断标准，余4项为次要诊断标准，符合4条诊断标准（至少1条主要诊断标准）即可诊断。

疾病治疗

对于经过抽血查性激素、GnRH兴奋实验、HCG实验后明确诊断者，治疗上主要采取激素替代治疗。已有大量文献报道，用人绒毛膜促性腺激素（hCG）和绝经期促性腺激素（HMG）或用GnRH脉冲治疗Kallmann综合征男性患者，可促使男性第二性征发育，睾丸体积增大，促进精子发生，并能检测到有精子。随着分子生物学的进展，对本病进行基因诊断及基因治疗，将为Kallmann综合征的治疗开辟新的道路。

1、雄激素：对于暂无生育需求患者，14岁以后可予雄激素治疗，以促进男性第二性征发育，维持正常性功能、体脂成分、骨密度，同时有助于维持正常的情绪和认知，但是雄激素的治疗不能恢复生育能力。使用雄激素过程中，要监测骨龄情况，避免骨骺早闭，影响患者成年后的终身高；需要提醒注意的是：雄激素治疗6月后，可停药观察，并重新评价下丘脑-垂体-性腺轴的功能，如单侧睾丸体积明显增大到4ml以上，内源性睾酮水平明显增高，则应继续停药随诊，考虑有性腺功能逆转恢复正常的可能性。

2、促性腺激素：促性腺激素治疗有可能恢复患者生育能力，给药方式为HCG 2,000-5,000U, 每周2次肌内注射。依据睾酮水平和睾丸生长情况调整用药，当睾酮水平达正常成年男性中值后，再加用HMG/FSH 75-150U 每周2-3次肌内注射。研究表明：产生精子的中位数时间为7个月。男性乳房发育是HCG治疗常见不良反应。若调整HCG剂量，使血清睾酮维持在正常值下限以避免生成过多雌激素，可以避免乳房发育。

3、GnRH脉冲治疗：当垂体前叶功能正常时，可考虑行GnRH脉冲治疗。使用便携式微量输注泵，以每2h脉冲样皮下输注GnRH，模拟GnRH生理分泌模式，促进垂体前叶促性腺激素的合成和释放，进而促进睾丸生长发育，分泌睾酮和生成精子。

采用以上方法治疗，不仅可能促进患者睾丸产生雄激素，促进男性化，而且还可能促进睾丸曲细精管发育，产生精子而恢复生育功能。有报道称：GnRH脉冲治疗12个月，患者精子生成率高达77%

参考文献：

1、Seminara S,Hayes F,Crowley W. Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency in the Human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann’s Syndrome): Pathophysiological and Genetic Considerations.Endocrine Reviews,1998,19(5): 521–539.

2、Dode C,Hardelin JP. Kallmann syndrome .European Journal of Human Genetics, 2009,17:139–146.

3、King TF,Hayes F.Long-term outcome of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2012,19(3):204-10.