肝脏储备功能的评估

慢性肝病病人由于肝脏组织受到破坏，其储备功能受损，手术后尤其是肝切除术后极易发生肝功能衰竭。因此，术前正确评估肝脏的储备功能，对选择合理的治疗方法，把握合适的肝切除范围，减少术后肝衰的发生率具有重要意义。目前评价肝脏储备功能的方法较多，有传统生化指标、临床肝功能分级，定量肝功能试验、影像学检查等。中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科戴朝六

1．血清学检查和临床肝功能分级

1.1    血清前白蛋白(prealbumin, PA)和胆碱酯酶(ChE)：两者均主要由肝脏合成，前者分子量为6万，因在电泳图谱上位于白蛋白的前方故名。PA属于血清快速转化蛋白,半衰期短，约1.9天，ChE半衰期为10天。血清PA含量与ChE活性能敏感、特异地反映肝脏合成蛋白质的功能，是良好的肝脏储备功能评价指标。若PA<0.1g/L，ChE<1500U/L表明肝脏储备功能差，提示不能耐受手术。

1.2    Child 分级与Child -Pugh分级： Child 分级早为人们所熟知,它综合了临床上五项常用指标：白蛋白、胆红素、腹水、脑病、营养状况，仍为目前临床上常用的肝功能分级方法。但在实际应用过程中发现，该分级方法划分过于粗略，主观性大，且不能区分同一组内不同病人病情的严重程度。1973年，Pugh对该分级方法作了修改（Child -Pugh分级），用凝血酶原时间(PT)代替营养状况，将五项指标按照病情的严重程度分别计为1、2、3分，五项分值相加，A级5～6分、B级7～9分、C级10～15分。一般来说， A级提示手术耐受力良好，B级则必须审慎选择术式，限制手术范围，C级手术耐受力差，除非急诊，一般不宜手术治疗。Child -Pugh分级尽管较Child分级更为细致，但尚不能准确、量化反映肝脏的储备功能。

1.3    终末期肝病模型(Model for end stage liver disease，MELD)　鉴于Child-Pugh评分存在诸多不足，2001年有学者建立了新的评价体系——MELD，公式为3.8×ln〔胆红素(mg/dl)〕+11.2×ln(INR)+9.6×ln〔肌酐mg/dl〕〕+6.4×(病因：胆汁性或酒精性0，其他1)，其准确性亦在不同病因与病情的肝硬化病人中得到证实[[1,2]。MELD评分结合了肾功能状况，考虑到了肝肾综合征这一肝硬化病人的晚期并发症，能对病情的严重程度做出较为细致的划分，可以较理想地判定终末期肝病病人病情的严重程度，预测其预后, 因此被认为可代替Child-Pugh评分来决定终末期肝病病人接受肝移植的先后顺序。

2．定量肝功能试验

2.1　吲哚氰绿试验(Indocyaninegreen，ICG)： ICG是一种色素，静脉注入体内后迅速与血清蛋白结合，选择性地被肝细胞摄取，再逐步以游离形式分泌至胆汁中，经肠道排出，不参加肠肝循环与生化转化, 也不从肾脏排泄，无毒副作用，已取代磺溴酞钠(BSP)成为检测肝储备功能最为理想的色素。通常以注射后15分钟血中ICG潴留率(ICGR15)或ICG最大清除率(ICGRmax)作为衡量肝储备功能的指标。ICG排泄试验能够客观地反映肝脏储备功能，对外科术式的选择、手术时机的确定有重要的参考价值。有学者比较了肝细胞性肝癌肝切除术前ICGR15、氨基酸清除率及氨基比林呼吸试验，认为ICGR15是肝细胞癌病人术前肝储备功能评估的最佳指标[3]。如综合Child-Pugh分级则意义更大，我科即参考文献资料并结合自己的经验，确立了一套根据Child-Pugh 分级与ICGR15水平，决定肝脏切除术式与范围的标准[4]，并证实肝切除术后并发症的发生与术前ICGR15水平有关[5]。Child-Pugh A级的病人，如ICGR15<10%，则可耐受半肝甚至扩大半肝的切除，ICGR15为10%～19%者只能耐受2个肝段切除, ICGR15为20%～29%者只能切除1个肝段或亚肝段切除, ICGR15为30%～39%者，亚肝段切除也不能，只能行局部的剜除术，如ICGR15≥40%，则建议不做任何形式的肝切除，仅行微波固化治疗即可。对肝功能分级为Child-Pugh B级的病人，则肝切除的范围则应严格的把握，即使ICGR15<10%，最多也只能切除2个肝段。Child-Pugh C级病人，则不管ICGR15的水平如何，一般不宜手术治疗。 ICGRmax >0.8mg/（kg·min）多可耐受各种肝脏手术，ICGRmax 0.4-0.8mg/（kg·min）仅可耐受肝段或局部切除, ICGRmax <0.4 mg/（kg·min）则禁忌各类肝切除术[6]，如ICGRmax <0.2mg/（kg·min），则禁行任何手术，包括肝动脉置管。另外，有学者以ICG血浆消失率(KICG)来作为衡量肝脏储备功能的指标，且认为较ICGR15更为可信[7,8]。值得注意的是ICG清除速率受肝血流量影响较大，因而任何影响肝血流量的因素都会对试验结果产生影响；此外，一些会导致比色误差的因素，如血清混浊、乳糜以及梗阻性黄疸的病人均不适宜本试验。

2.2     口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test， OGTT)和胰高血糖素负荷试验(glucagon loading test，GLT)：（1）OGTT：肝脏是维持糖代谢稳定的主要器官，肝病患者易发生糖耐量异常，OGTT血糖曲线图型可以反映肝细胞线粒体能量代谢的状态和糖原合成的能力。当能量储备正常时，OGTT曲线呈抛物线型（parobolic pattern，P），提示可行肝切除术；当肝脏能量合成不足，不能及时将血糖转化为糖原OGTT曲线为直线型（Linear pattern，L），提示病人耐受性差，术后易发生肝功能衰竭，如能排除胰原性糖尿病者，一般不宜手术治疗；介于P型与L型之间的I型经积极保肝治疗后可转变为P型，但手术中应严格限制肝切除范围与肝门阻断时间[9]。（2）GLT：肝脏是胰高血糖素作用的主要靶器官，胰高血糖素通过激活腺苷酸环化酶，使三磷酸腺苷（ATP）转化成环化腺苷酸（C-AMP），后者作为第二信使激活蛋白激酶从而实现对糖、脂肪及蛋白质代谢的一系列影响。通过测定胰高血糖素刺激后血中的C-AMP水平,可以反映肝功能状况。此外，胰高血糖素负荷后的血糖反应能力即血糖峰值浓度与基础浓度之差(BGp-B)在判定慢性肝病病人的肝脏储备功能状况方面甚至优于白蛋白、总胆红素、凝血酶原延长时间等[10]。

2.3动脉血酮体比测定(arterial ketone body ratio，AKBR)： 肝细胞线粒体中NADH氧化呼吸链的氧化还原状态即NAD+/NADH的值决定了肝脏的能量代谢水平，它可以表述为乙酰乙酸/β羟丁酸K (K为β羟丁酸脱氢酶的平衡常数)，同时乙酰乙酸和β羟丁酸可自由通过肝细胞膜进入血，故AKBR成为能准确、及时而又简便易行地反映肝脏NAD+/NADH的情况，即能荷状况。AKBR值的下降反映了肝脏基础能量途径和肝脏解毒能力的损害[11]。Ozawa认为AKBR≥0.7时，线粒体功能正常，产生足量的ATP，病人能耐受任何手术；0.4<0.7时，线粒体膜损害，酮体生成增加，ATP不足，此时病人只能耐受肝段或局部肝切除术；AKBR<0.4时，线粒体受损害严重，氧化磷酸化停止,不能产生ATP，病人不能耐受任何肝切除术，即使最小的手术也可能导致肝功能衰竭而死亡，若AKBR<0.25，则无任何治疗价值。AKBR也可用于评估肝脏移植供肝的活力与移植肝功能，动态检测还可早期发现肝动脉栓塞等严重并发症。术后AKBR>1.0则表明移植肝活力良好，可顺利恢复，若AKBR在0.7-1.0，说明移植肝有损害，若AKBR<0.5，则移植肝多为原发性肝无功能。

2.4氨基比林呼气试验(aminopyrine breath test, ABT): 氨基比林的主要代谢途径是在肝脏细胞色素P450酶的催化下，去除N位上的两个甲基生成氨基安替比林，甲基则生成二氧化碳。ABT通过检测呼出气中CO2(用13C或14C标记)来反映肝脏细胞色素P450酶的功能。肝硬化病人ABT值明显降低，若结合临床生化指标，能提高Child-Pugh分级对肝衰竭死亡诊断的精确性。肝炎后肝硬化病人的ABT值与Child-Pugh分级显著相关，它能反映肝脏的储备功能和预后。在肝移植领域，每日监测受体的ABT，能较其他肝功能检查更好地预测急性排斥反应。但ABT作为反映肝脏储备能力的手段也存在其局限性，细胞色素P450可受许多内外因素诱导或抑制,如吸烟、药物等，间接影响ABT结果[12]。

2.5利多卡因代谢试验（lidocaine metabolism test）：利多卡因进入人体后被肝脏大量摄取,并由肝脏细胞色素P450酶系代谢产生单乙基甘氨酰二甲苯(monoethylglycinexylidide，MEGX)，其肝脏清除率要受到药酶总体数量（有活力肝细胞总数）、肝脏细胞色素P450酶的活力及有效肝血流量的影响。MEGX的检测具有准确快捷的特点，在国外已被应用于临床肝脏外科及肝移植领域，尤其被用作决定等待肝移植术先后顺序的标准。MEGX试验对慢性肝病病人是否发生致死性并发症(自发性腹膜炎、食管静脉曲张破裂出血、2级以上肝性脑病)有预测价值，且优于任何一项肝功能检查。肝硬化病人如MEGX>30μg/L，则一般不会出现致命性并发症，而MEGX<10μg/L则多半近期死亡。此外，MEGX试验也应用于肝脏围手术期评估手术风险及判断预后，有研究报道，肝癌患者MEGX<25μg/L在肝切除术后有很高的肝功能不全的危险；肝硬化患者若MEGX<10μg/L，则其期望寿命不超过1年[13,14]。

2.6氨基酸清除率测定（clearance rate of amino acids test，CRAA）：组成人体蛋白质的氨基酸有20多种，除了支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）主要在骨骼肌代谢外，其余必需氨基酸均在肝内代谢。因此肝脏功能障碍时，血浆氨基酸谱将出现特征性改变。根据股动、静脉血浆氨基酸浓度差别，测定肝脏与其他组织对氨基酸的总摄取率，称为中心氨基酸清除率（CPCR-AA）。由于氨基酸清除率检测操作复杂费时，临床上难以推广应用。而可否通过检测某一种氨基酸如苯丙氨酸清除率、精氨酸清除率(Arg-CRAA)等来了解肝脏贮备功能状况还有待更多的研究[15,16]。

3影像学手段

3.1　肝体积测定：肝脏体积与肝细胞数量及肝脏的储备功能直接相关。但因肝脏形状不规则，大小难以测量，因此在实际运用中受到限制，此外部分慢性肝病病人，由于肝脏炎症水肿，尽管体积没有改变甚或增大，但其储备功能却可有不同程度的损害，因此应用肝脏体积测定来反映其储备功能主要适用于肝硬化病人。近年利用CT三维成像技术尤其是多层螺旋CT (multiple slice spiral CT, MSCT)不仅能测量出肝脏解剖学体积，还能测出实质性肝脏切除比例及剩余肝体积，两者均可为肝硬化病人提供一种能正确估计肝切除量的有效方法[17]。

3.2　功能性肝脏体积测定：在人与哺乳动物的肝细胞表面存在一种名为去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)。用锝标记的去唾液酸糖蛋白类似物半乳糖化人血清白蛋白(99mTC-GSA)作为配体，通过SPECT扫描测定肝脏ASGPR量，可以测定功能性肝脏体积。此项检查对于确定肝切除范围和预测术后状况方面比肝体积测定更有意义，并认为是不受胆红素等影响的新方法。Kokudo等[18] 应用logistic多元回归分析法，研究了肝脏切除术后病人肝功能衰竭的相关因素，在众多指标中惟有残余肝ASGPR量是个有意义的指标，当它低于0.05mmol/L时，术后肝功能衰竭发病率为100%。

总之，肝脏功能复杂，评价肝脏储备功能的方法繁多。在临床应用过程中，还需要根据病人的实际情况，综合肝脏生化指标、肝功能分级、定量肝功能试验，以及影像学检查等进行综合评估。尽管有学者通过多因素回归分析总结出了肝脏储备功能评价方程式，但目前国内外较为常用的评价方法还是综合Child -Pugh分级与ICGR15水平，且需要指出的是加强对慢性肝病病人的术前、术后管理，不断提高与改进手术技巧与方法，才能体现各种评价方法的价值。

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