芬太尼透皮贴剂治疗癌痛的药理特点及其临床应用

       疼痛作为第五大生命体征，日益受到广大医务人员及患者的关注。据世界卫生组织WHO统计，接受癌症治疗的人群中，50％有不同程度的疼痛，70％晚期癌症患者的主要症状是疼痛，30％癌症患者有难以忍受的剧烈疼痛。癌痛主要由肿瘤本身、肿瘤治疗以及其他原因引起，可采用病因治疗、镇痛药物治疗、非药物治疗、神经阻滞以及介入治疗等。芬太尼透皮贴剂是一种强阿片类镇痛药物，广泛应用于癌痛的治疗，尤其适合一些特别的人群，本文对此方面内容进行综述。

1 阿片类药物的不同给药途径

       阿片类药物是癌痛治疗的主要治疗药物，有口服、经皮给药、肌肉注射、皮下注射、直肠给药、舌下给药等多种给药途径。根据WHO止痛药物治疗的基本原则，以口服给药和经皮给药两种途径最常见。传统观点认为口服镇痛药物具有使用方便、管理简单、有效等特点。随着科技的发展，临床上开发了新的经皮给药方式，具有避免首过效应、延长作用时间、减少用药次数、可随时终止给药、无创、患者依从性好等特点。

2 芬太尼透皮贴剂的药理特点

       芬太尼透皮贴剂主要成分为枸椽酸芬太尼，使用方便无创，无须注射、口服，通过皮肤缓慢吸收，不经肝脏代谢，无首过效应，能维持72 h，不良反应低。芬太尼止痛作用为相同剂量吗啡的50～100倍，具有分子量小、脂溶性强、刺激性小等特点，所以适合透皮给药，并可使血浆和脑脊液浓度保持相对稳定，避免了药物高峰与低谷等浓度，不易产生精神依赖。药代动力学研究表明，初次贴皮后2 h血浆中即可检出芬太尼，8～12 h后达峰值，最佳镇痛效果开始于10 h 后，贴敷治疗后24、48、72 h 吸收率分别为47％、88％、94％。芬太尼透皮贴剂容易在较小的剂量下透过血脑屏障在中枢产生镇痛作用，因而其引起恶心呕吐、便秘、低血压、嗜睡、幻觉、意识模糊、尿潴留等症状，均明显低于等效剂量的吗啡。

3 芬太尼透皮贴剂在癌痛治疗中的应用

       目前，芬太尼透皮贴剂在癌痛治疗中的应用广泛，疗效确切。Clark等针对8项临床实验，共1 220例可评价疗效的疼痛患者的资料进行汇集数据分析，发现芬太尼透皮贴剂组的镇痛疗效显著优于缓释吗啡组（P<0.05），便秘、恶心呕吐等不良反应完全耐受。Zhu等针对中国人群进行芬太尼透皮贴剂镇痛研究，选择474例中重度癌痛的患者，发现应用芬太尼透皮贴剂2 周后，平均疼痛强度显著下降（由5.63±1.26降至2.03±1.46，P<0.000 1），明显改善患者的生存质量。Bilen等认为芬太尼透皮贴剂是成年人和老年人癌痛治疗的良好选择，但老年人较成年人发生阿片副作用的概率更高。Kanbayashi等研究发现，癌痛患者中乳腺癌、总蛋白水平、谷丙转氨酶水平、高龄和男性是临床需要转换成高剂量芬太尼透皮贴剂的显著性预测因子。短效口服羟考酮可快速、安全、有效地转换成芬太尼透皮贴剂。Mercadante等认为初用阿片类药物的癌痛患者，低剂量芬太尼透皮贴剂具有良好的耐受性和有效性；而Garbe等认为既往未使用强效阿片类药物的患者，首选芬太尼透皮贴剂，可能会增加严重阿片类不良反应的风险。曾有报道指出，芬太尼透皮贴剂会引起海绵状白质脑病。

4 芬太尼透皮贴剂在癌痛治疗中的适宜人群

       芬太尼透皮贴剂对吞咽困难、口腔黏膜炎、肠梗阻、严重恶心呕吐、严重便秘及认知障碍等患者人群更加适用。

4.1 无法口服的患者

       对吞咽困难、口腔黏膜炎、恶性肠梗阻等无法口服的患者，芬太尼透皮贴剂能有效缓解疼痛，改善患者的生存质量。

4.1.1 吞咽困难

       不能吞咽：如食管气管瘘、喉返神经麻痹等。

       肿瘤所致的吞咽困难：如口腔癌、鼻咽癌、喉癌、食管癌、甲状腺癌、纵隔转移癌等肿瘤可能伴有吞咽困难，临床表现为吞咽时梗阻感甚至无法吞咽，伴疼痛。

       其他原因造成的吞咽困难：如脑卒中患者、禁食、恶病质、终末期患者、意识减退妨碍口服等。

4.1.2 口腔黏膜炎

       口腔黏膜炎定义：肿瘤患者口腔黏膜发生的炎症性和溃疡性反应，大多与肿瘤化疗或放疗所致患者口咽疼痛有关，影响生存质量，严重者甚至会影响肿瘤正常治疗。

       口腔黏膜炎治疗：Saunders等比较了抗菌药、黏膜涂层剂、麻醉剂和镇痛药在肿瘤患者口腔黏膜炎预防和治疗中的效果后，建议在肿瘤化疗患者和头颈部放疗患者应用芬太尼透皮贴剂，在头颈部放疗患者中，可用吗啡漱口和多虑平冲洗治疗。田玉蛇将60例头颈部肿瘤放化疗相关性口腔黏膜炎患者随机分成两组，各30例，使用芬太尼透皮贴剂组为治疗组，未使用芬太尼透皮贴剂组为对照组，发现治疗组疼痛缓解率为83％，对照组疼痛缓解率为40％，两组差异有统计学意义。陆崇等研究发现芬太尼透皮贴剂对恶性肿瘤放化疗所致口腔疼痛有较好的止痛效果，且较迅速、安全。林妙芬发现芬太尼透皮贴剂能较好地减轻因头面部肿瘤放化疗时出现的急性口腔溃疡所致疼痛及咽喉疼痛等症状，不良反应小，能明显改善患者睡眠质量，使其顺利完成治疗。

4.1.3 恶性肠梗阻（malignant bowel obstruction，MBO）

       MBO是指原发性或转移性恶性肿瘤造成的肠道梗阻。阿片类药物是控制MBO腹痛最有效的药物，对持续性疼痛和绞痛均有效。我国的《晚期癌症患者合并肠梗阻治疗的专家共识》2007版明确指出，MBO患者由于不能口服，可采用透皮、皮下或静脉给予阿片类药物镇痛。由于皮下或静脉不适合长期给药以及无创给药原则，MBO患者应首选芬太尼透皮贴剂镇痛。

4.2 严重恶心呕吐的患者

       Payne等对美国68个研究中心，共计504例可评估癌症患者进行研究，其中295例患者接受口服缓释吗啡，209例接受芬太尼透皮贴剂，发现患者对芬太尼透皮贴剂感到更为满意（P=0.035），芬太尼组恶心呕吐等不良反应发生率更少（P<0.002），对患者的影响更小（P<0.001）。Yang等一项针对中国人群的系统评价Meta分析研究，该研究收录了32个单独临床试验共2 651例患者，分析结果显示，芬太尼透皮贴剂与长效口服阿片药物具有相同的镇痛作用，但是便秘、恶心呕吐以及眩晕嗜睡等不良反应发生的概率明显减少。肿瘤患者出现恶心呕吐的原因主要是化疗、颅内转移等。恶心呕吐有可能影响口服阿片类药物的生物利用度，而多项研究表明芬太尼透皮贴剂与长效口服阿片药物具有相同的镇痛作用，恶心呕吐发生的概率明显减少。NCCN成人癌痛指南（2012）指出“当恶心持续时间超过1周应考虑阿片更替”，同样EAPC 阿片类药物治疗癌痛指南（2012）也指出“当出现恶心呕吐时，建议转换阿片类药物，改变给药途径，如从口服给药改为透皮给药或胃肠外给药或减少药物剂量”。透皮给药应是恶心呕吐，尤其是长期恶心呕吐患者的一个理想的给药途径。

4.3 口服阿片类药物禁忌的患者

4.3.1 肝肾功能不全

       肝肾功能不全的患者口服阿片类药物更容易出现吗啡-6-葡萄糖苷酸（吗啡的活性代谢物）积聚，具有镇痛效应，加重不良反应。而芬太尼在肝脏中被代谢成为无活性的代谢产物，无活性代谢产物经肾脏排泄，因而在多个“治疗指南”中，对于肝肾功能不全患者，将口服阿片类药物列为禁忌或慎用，而芬太尼透皮贴剂只是提出必要时可减量。

4.3.2 便秘

       Allan等对35个临床研究中心共256例患者的研究表明，与口服缓释吗啡相比，更多患者倾向于或非常倾向于选择芬太尼透皮贴剂（65% vs.28%），芬太尼透皮贴剂组较口服吗啡组便秘发生更少（48% vs. 29%，P<0.001）。Tassinari等和Hadley等研究同样发现，芬太尼透皮贴剂治疗中重度癌痛，较口服缓释吗啡组，便秘发生率更低。由于芬太尼在中枢和胃肠道的药物分布比例为1:1.1，而吗啡等口服阿片药物为1:3.4，相比口服阿片类药物，芬太尼较少和胃肠道u阿片受体结合，所以使用芬太尼透皮贴剂的便秘发生风险大幅降低。因而，若便秘持续，难以用通便药物缓解并导致明显腹胀的患者，可考虑转换成芬太尼透皮贴剂镇痛。

4.3.3 前列腺增生

       对于吗啡类药物导致的排尿困难患者，对症治疗无效者可以考虑试用芬太尼贴剂。

5 小结

       阿片类药物是癌痛治疗的基本用药，合理使用阿片类药物可使大多数患者癌痛获得缓解，提高患者的生存质量，保证肿瘤治疗能够正常进行，改善患者的预后。芬太尼透皮贴剂作为常用的阿片类药物，镇痛效果明显，尤其是对一些特殊人群的镇痛具有不可替代的作用。