乙肝那些事儿----系列一：乙肝如何感染与评估

乙型病毒性肝炎（viral hepatitis type B）（以下简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）感染引起的以肝脏病变为主的一种传染病，是我国法定乙类传染病。是一种全球性的传染病，其规模与结核病、HIV和疟疾相同。全球慢性HBV感染者超过2.57亿人，每年造成88.7万人死亡。全球约40%的肝细胞癌是由于慢性乙型肝炎导致的。目前的预防性疫苗对已经感染了的慢性乙肝患者没有作用。可用的治疗方法就是抑制病毒复制，但不能治愈。因此，在大多数情况下，治疗必须终生持续。然而，即使病毒被成功抑制住的患者仍可能会得肝硬化，甚至是肝癌。

                                             

HBV的基本情况

人乙型肝炎病毒（HBV）属于乙型肝炎病毒科（Hepadnaviridae），是一种嗜肝DNA病毒。在宿主中，病毒只在肝细胞中复制和聚集。研究表明HBV的病毒基因组为一个非常紧密的结构，具有4个开放阅读框，编码7种蛋白质：HBeAg（HBV e抗原，在血清中以可溶性二聚体蛋白形式存在），HBcAg（HBV核心抗原，病毒衣壳蛋白），HBV Pol/RT（聚合酶，具有逆转录酶活性），PreS1/PreS2/HBsAg（编码三个HBsAg蛋白，分别为大，中，小的表面包膜糖蛋白）和HBx（HBV x抗原，启动感染所需的转录调节因子）。当病毒进入肝细胞内后，HBV核衣壳被运输到细胞核中释放出一种松弛环状的双链DNA（relaxed circular DNA，rcDNA）基因组。在核质中，rcDNA被转换成共价闭合的环状DNA（covalently closed circle DNA，cccDNA），由组蛋白包裹形成染色质结构。然后它作为一个转录模板，用于翻译成病毒的所有蛋白。在病毒衣壳内，前基因组RNA（pregenomicRNA，pgRNA）在胞质中与病毒DNA聚合酶结合，并被衣壳蛋白包装形成核衣壳，同时pgRNA可逆转录合成rcDNA，新合成的rcDNA可进入细胞核再次生成cccDNA (即cccDNA复制过程)。细胞质中含有核衣壳的DNA要么循环进入细胞核以维持cccDNA的贮存，要么通过内质网被包裹和分泌。病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）转录模板在感染肝细胞中的持续存在，是乙肝病毒没法在人体中完全清除的最大原因。另外，病毒基因组在宿主基因组中的整合可以随机发生；它不是病毒复制所必需的，而是肝细胞发生恶性转化的重要机制之一。

慢性HBV感染的五个阶段

一旦患慢性乙型肝炎病毒感染，患者将面临严重的肝病风险，包括慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。慢性乙型肝炎病毒感染的进程通常分为五个阶段：（I）HBeAg阳性慢性感染，（II）HBeAg阳性慢性肝炎，（III）HBeAg阴性慢性感染，（I V）HBeAg阴性慢性肝炎和（V）HBsAg阴性期。每个阶段的病毒复制水平、病毒抗原表达和肝脏炎症活动方面有所不同。

第1阶段：HBeAg阳性的慢性HBV感染，以前被称为“免疫耐受”阶段；特征是血清中HBeAg，HBV DNA和ALT水平非常高。肝坏死或肝纤维化很少或没有，但HBV DNA整合和克隆性肝细胞扩增，表明在感染的早期阶段可能已经开始肝癌的发生。这一阶段在围产期感染的患者中更常见。在此阶段，自发性HBeAg丢失的情况很少发生。由于HBV DNA含量高，这些病人具有高度传染性。

第2阶段：HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的特征是血清中HBeAg阳性、HBV DNA表达水平高和ALT升高。存在中度或重度肝坏死和肝纤维化加速的情况。它可能在第一阶段的几年后发生，并且在成年期感染患者中更常见。这个阶段的病人后续会发生两种情况的变化。多数患者发生HBeAg血清转化和HBV DNA抑制，进入HBeAg阴性感染期。其他患者可能由于无法控制HBV进展到HBeAg阴性的慢性乙肝（Chronic hepatitis B ，CHB）阶段。

第3阶段：HBeAg阴性的慢性HBV感染，以前被称为“非活动携带者”阶段，其特征是存在抗HBeAg（抗HBe）的血清抗体，HBV DNA水平不可检测或低和正常的ALT。然而，这一阶段的一些患者可能存在有HBV DNA 伴有持续正常的ALT。很少的肝坏死和低纤维化。如果患者持续处于这一阶段，进展为肝硬化或肝癌的风险很低。通常在HBeAg阴性的患者中，可能会进展成慢性乙型肝炎。每年1-3%的病例可自发发生HBsAg丢失和/或血清转换。通常，此类患者的血清HBsAg水平较低。

第4阶段：HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的特征是血清HBeAg缺乏，通常可检测到的抗HBe，血清HBV DNA通常处于持续或不稳定的中高水平状态（通常低于HBeAg阳性患者），以及ALT值不稳定或持续升高。肝脏组织学显示坏死和纤维化。大多数患者体内的HBV病毒的前核心和/或基础核心启动子区域存在变异，这些变异影响HBeAg的表达。

第5阶段：HBsAg阴性阶段是指血清HBsAg阴性和HBcAg（抗-HBc）抗体阳性，有或无HBsAg（抗-HBs）抗体。这个阶段也被称为“隐匿性HBV感染”。在极少数情况下，HBsAg的缺失可能与检测方法的敏感性有关。这一阶段患者的ALT值正常，而且通常（但并非总是）无法检测到血清HBV DNA。乙肝病毒DNA（cccDNA）在肝脏中的检出率较高。肝硬化发病前HBsAg的丢失与肝硬化、失代偿期和肝癌的风险降低和生存率的提高有关。然而，如果在HBsAg丢失前肝硬化已经发展，患者仍有发生肝癌的风险，因此应继续进行HCC监测。免疫抑制可能导致这些患者的乙肝病毒重新激活。

慢性乙型肝炎患者的初步评估

对慢性HBV感染者的初步评估应包括完整的病史、身体检查、肝病活动性评估、HBV感染的严重程度及标志物检测（图1）。另外，慢性HBV感染者的所有一级亲属和性伴侣应接受HBV血清学标志物（HBsAg、抗HBs、抗HBc）检测，如果这些标志物阴性，应接种疫苗。

图1.通过检测乙型肝炎病毒和肝病标志物对慢性乙型肝炎患者进行评估。ALT：丙氨酸氨基转移酶。*：在一些没有慢性肝炎症状的患者中，HBV DNA水平可能在2000至20000 IU/ml之间。#：持续地或间歇地升高。

(1) 评估肝脏疾病的严重程度对于确定是否对患者进行肝癌监测非常重要。它是根据有关体检和生化指标（包括天冬氨酸转氨酶AST，丙氨酸氨基转移酶ALT，γ-谷氨酰转肽酶GGT，碱性磷酸酶，胆红素，血清白蛋白和丙种球蛋白，全血计数和凝血酶原时间等）进行整体评估。建议对所有患者进行腹部肝脏超声检查。如果生化和乙肝标志物结果显示不明确，则应进行非侵入性检查或肝脏活检以确定疾病的活动性。非侵入性方法，包括肝脏硬度测量，肝脏纤维化的血清生物标记物和肝脏瞬时弹性成像检测。其中，肝脏瞬时弹性成像检测非常重要，为晚期纤维化的检测的诊断准确性更高。肝脏瞬时弹性成像的结果可能会被高水平的ALT相关的严重炎症混淆。

(2) HBeAg和抗-HBe检测是确定慢性HBV感染期的关键。

(3) HBV-DNA血清水平的测定对患者的诊断、感染阶段的确定、治疗的决定以及后续的监测都是必不可少的。

(4) 血清HBsAg定量可用于HBeAg阴性的慢性HBV感染和干扰素a（IFNa）治疗的患者。

(5) HBV基因型在最初的评估中是不必要的。它对选择接受IFNa治疗的患者有帮忙，为IFNa治疗的反应情况和HCC的风险提供信息。

(6) 应系统地排除酒精性、自身免疫性、代谢性肝病伴脂肪变性或脂肪性肝炎以及其他慢性肝病的病因，包括与D型肝炎病毒（HDV）、丙型肝炎病毒（HCV）和HIV的共同感染。

(7) 应进行甲型肝炎病毒抗体（抗HAV）检测，抗HAV阴性的患者应建议接种HAV疫苗。

乙肝患者须知道

• 因为乙肝病毒不能完全在体内清除，因此抗病毒治疗是终生的；

  
  

• 即使经过治疗后被抑制了，但是患肝纤维化、肝癌的风险依旧存在，因此需要定期到专门的医院检查身体，以防病程的发展；
  

  
  

• 酗酒会导致酒精性脂肪肝的发生，进而增加乙肝携带者患肝癌的风险，建议少饮酒或不饮酒；

  
  

• 糖尿病或其他代谢综合征会增加乙肝携带者患肝癌的风险，建议多进行有氧运动可以降低胰岛素抵抗和改善糖尿病，可以减少药物的使用；

  
  

• 吸烟会增加患者患肝癌的风险，建议戒烟；
  

• 定期运动、减肥可以改善非酒精脂肪肝体内的炎症，可以预防肝癌的发生。

                                                

参考文献：

1.Revill PA, Chisari FV, et al.A global scientific strategy to cure hepatitis B.Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jul;4(7):545-558.

2. European Association for the Study of the Liver.  EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):370-398.

3.Indolfi G, Easterbrook P, et al.  Hepatitis B virus infection in children and adolescents. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jun;4(6):466-476.

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5.Yuen MF, Agarwal K, et al.  Safety, pharmacokinetics, and antiviral effects of ABI-H0731, a hepatitis B virus core inhibitor: a randomised, placebo-controlled phase 1 trial.  Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020 Feb;5(2):152-166.