肝门胆管癌的术前减黄问题

临床上习惯将恶性肿瘤直接侵及或压迫肝外胆道致胆汁排出受阻而引起的黄疸称为恶性梗阻性黄疸，根据阻塞部位一般可分为高位胆道梗阻和低位胆道梗阻。高位胆道梗阻多指高位胆管癌，即肝门部胆管癌，部分胆囊癌向肝管方向浸润发展，也可致胆道梗阻；后者系壶腹周围恶性肿瘤所致的梗阻，通常包括胰头癌、胆总管下端癌及壶腹癌等。低位胆道肿瘤的经典手术方式为胰十二指肠切除术，外科处理原则相对比较统一，而肝门部胆管癌因其解剖部位特殊、切除范围不同、机体受累状态和相应的术前准备不同，以及术者技术经验等差异，在临床实际处理上存在着颇多问题和争议，。本文结合国内外文献和我们的临床经验，拟就肝门胆管癌的术前相关准备尤其减黄问题作一讨论。中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科戴朝六

1 肝门部胆管癌的特点与临床诊治现状

肝门部胆管癌（HC，Hilar Cholangiocarcinoma），是指发生于胆囊管开口以上的肝总管、左右肝管和其汇合部的黏膜上皮癌，又称Klatskin瘤，约占全部胆管癌的60%-70%。HC总体发病率虽然不高，但最近逐年增多的趋向却十分明显，而且病变确诊时，往往为中晚期。HC多为高分化腺癌，生长缓慢，主要沿胆管壁上皮下生长，少有远处转移。由于肿瘤位于解剖复杂的肝门区域，位置深，发病时常合并门静脉和（或）肝动脉、尾状叶胆管受累，所以绝大多数为Bismuth-Corlette II型以上，须联合肝切除才能达到根治效果，手术难度和风险较高。有文献报道，其根治性切除率为14%-90%，术后3、5年生存率分别为37%-60%、20%-42%［1］。HC病程是一个渐进性的过程，最初多表现为胆道压力升高，胆道代偿性扩张，继而出现渐进性黄疸。黄疸病人由于胆汁排泄不畅可出现胆道感染，血中高胆红素又可导致肝、肾、心等重要脏器功能受损［2］，凝血功能异常，胆汁“肝肠循环”中断，免疫系统受损［3］，肠道菌群易位，内毒素血症，肝脏再生能力下降等，进而使得病人的手术耐受力降低，术后并发症的发生率和死亡率随之增高［4,5］。目前HC多在大型的、具有丰富临床经验的肝胆外科疾病诊治中心进行诊治。

2 减黄问题的相关背景及基本共识

肝大部切除或扩大切除被认为是目前复杂HC最有希望的治愈性手术策略之一。黄疸会抑制肝脏再生，随着肝切除量的增加，残肝体积过小和再生不足往往会导致病人术后严重的肝功能不全或肝衰竭，甚至死亡。扩大肝切除量和保留足够的功能性肝组织，这是HC治疗上一个两难的问题，因此理论上讲，术前胆道引流（preoperative bile dranage，PBD）是提高HC病人手术安全的理想围手术准备程序之一。1935年，Whipple首先提出了对于重度黄疸病人先行胆囊胃肠吻合或胆囊造瘘术进行胆道引流，降低胆道压力，减轻黄疸，改善肝脏功能，二期再行根治性手术［6］。1960年代，经皮经肝胆管引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)应用于临床［7］，70年代后内镜下逆行胰胆管造影术( ERCP) 技术日趋成熟，又出现了通过植入胆道内支架进行减黄的方法［8］。有报道称，HC患者在行肝部分切除术后的死亡率在0%-9%之间，这与术前的治疗措施尤其PBD有关［9,10］，日本学者对于PBD普遍持支持态度。但是自80年代末开始，一系列研究发现，PBD的作用并不明确，相反会延缓原发病的及时治疗，增加术后感染性并发症或病死率。21世纪以来，随着整体治疗经验、手术水平的提高，以及围手术期管理的进步，需PBD者越来越少。HC的外科治疗极具个体化特点，每一个病人、医生及手术操作，甚至术后反应都是个体化的，总结国内外文献，目前关于恶性梗阻性黄疸病人是否行PBD仍没有确切的结论，但至少已经形成了部分共识，即基本处理原则：低位胆道梗阻（无论轻、重），无需常规减黄，因为即使做不成胰十二指肠切除术，大部分也能行胆肠内引流，至少有后路，仅极少病人需要减黄；HC等高位胆道梗阻，则由于情况复杂，争论较大。

3 肝门部胆管癌术前减黄的价值与适应证

3.1 术前减黄的利弊

如前所述，PBD的争议较大，其临床价值主要是可以改善肝、肾脏等重要器官功能，提高肝脏再生能力；改善机体一般状况，纠正离子紊乱及低蛋白血症，提高机体免疫状态，增加手术耐受性；改善凝血功能，减少术中出血及渗血；增强组织的愈合能力，减少吻合口瘘等并发症及死亡率。但是随着PBD的开展，越来越多的文献报告及临床研究显示PBD并未获得预期的益处，反而会增加术后感染性并发症或病死率，如出血、胆汁性腹膜炎、胆汁瘤、胆道感染、胰腺炎、腹腔脓肿、切口感染、肿瘤种植转移、电解质紊乱，以及引流造成粘连增加手术难度，延长住院时间，增加病人的痛苦和治疗成本［11-15］。陈东、黄洁夫等的临床研究表明，PBD虽然并未降低术后并发症发生率，但确实有助于降低HC病人行肝切除术后肝肾功能不全的发生率，TB340umol/L为唯一影响术后肾功能不全的危险因素［16］。Hwang S等认为应用PTCD减黄，种植转移值得重视，但发生率很低，不能成为否定PBD的理由［17］。

PBD涉及黄疸对机体各器官的损害与能否采取相应治疗手段加以对抗与保护的两种观点的对立统一问题，但绝不是简单的加减乘除，而是关乎确定性手术的成败，由此可见很难一言而概之，临床只有严格掌握其适应证，才能扬长避短，更好地发挥PBD的作用。

3.2 术前减黄的适应证

对于HC行PBD，目前尚无统一公认的标准和适应证，总结国内外文献资料，一般有如下情况者建议行PBD：高龄者；预计残留肝体积小于40%，尤其需要进行门静脉栓塞者；合并胆管炎者；黄疸时间持续长，大于2周者；PT明显延长者；有明显的营养不良或低蛋白血症，无法耐受手术，且估计通过减黄有机会手术切除者；并存病需要一定时间的准备者；术前胆红素水平较高（重度黄疸）者。其中血清总胆红素水(TB)平是决定是否PBD的一个重要参考指标，黄志强院士建议只有在施行广泛肝切除或不宜早期手术且总胆红素大于400μmol /L 时才行减黄［18］。现有不少学者提出当血清总胆红素大于500μmol /L时有必要进行减黄。但是胆红素高低不足以完全反映患者全身病理生理改变，应结合肝肾功能、凝血功能等多项指标综合判断，过多因素和指标纳入减黄标准又不利于临床的执行，田伏洲教授用年龄及胆红素这两个因素建立了一个经验性公式：减黄指标=年龄(岁)×3 +TB(μmol /L)，若指标大于450，则进行减黄［19］。总之，不同单位有不一样的标准，总体趋势是在增加。减黄标准的演变部分反映了临床医生对梗阻性黄疸病理生理学认识的深化，也提示对HC综合诊治水平的提高，而不同学者减黄标准的差异也是HC病情复杂性的体现。

我们认为，对于HC，原则上应争取尽早手术，不主张常规PBD，尤其是对明确毋需联合肝切除的病人。但重度黄疸，血清总胆红素达到340μmol /L以上，且拟行(右)半肝及半肝以上切除尤其术前需行经肝门静脉栓塞术( PTPE)、或有重要脏器功能障碍或存在胆道感染的病人，存在并存病如糖尿病、高血压等基础疾病需要一段时间控制者，应行PBD。

需要指出的是由于HC疾病的特殊性和复杂性，其治疗多在大型的肝胆外科专业中心开展，是否减黄还应考虑到整个团队医疗水平，包括围手术期管理、麻醉、手术切除技术、微创引流技术等等，不可一概而论。

4 肝门部胆管癌术前减黄方式的选择

胆道引流技术大致可分为外引流和内引流两种，在理论上，内引流优于外引流，它并不扰乱胆汁的肝肠循环，有助于维持患者机体的正常生理活动。外引流的优点是能直接观察引流胆汁的质量，便于进行肝功能评估。两者均为有创性操作，可引起不同的并发症，应根据具体病情选择恰当的方法，我们提倡采用介入或内镜途径放置胆道引流管、支架以及腔镜下胆道引流等微创方法，尽量避免开放性手术减黄。外引流包括PTCD和ENBD( endoscopic nasobiliary drainage，内镜下鼻胆管引流术)。PTCD的优点是简单易成，成功率高；缺点主要是引流管易脱落，胆汁外引流后会导致水电紊乱，出血、胆漏、气胸等并发症，近年来由于穿刺技术的提高和器械的改进，并发症已明显减少，所以多数学者首选PTCD减黄，尤其是对于肝门部病变致胆道梗阻者。ENBD主要适于胆道下端病变，但存在胆道逆行感染风险，对肝门部病变价值有限，但亦有的学者认为引流效果不错，认为是最合适选择。内引流主要是ERBD( endoscopic retrograde biliary drainage，内镜下胆管内支撑引流术)，易诱发感染，炎症反应重，主要适于胆道下端病变梗阻。ENBD和ERBD由于胆道内异物反应会加重胆管周围炎症，组织充血、水肿，创面广泛渗血，增加后续手术难度，尤其是肝门部及肝十二指肠韧带软组织清扫会更加困难，甚至增加胆肠吻合难度等。

对于BismuthⅠ型、Ⅱ型的HC病人，如确需行PBD者，除PTCD外，也可考虑选用ERBD进行减黄。而对于BismuthⅢ、Ⅳ型，ERBD失败率较高，HC病人行内镜下左肝管或右肝管的置管可阻塞近侧亚肝段的胆汁和造影剂回流，导致胆管炎的发生，因此选择PTCD更适合。单侧引流有利于拟保留侧的肝脏增生代偿，在影像学快速发展的今天，术前如能明确肿瘤的脉管侵犯情况，确定肝切除的范围（左肝或右肝），则可选择单侧（拟保留侧）引流。而对影像学脉管受侵情况判断不清，肝切除范围难以确定，且左右肝管不相通者，行单侧引流效果往往不理想，此时应充分引流双侧胆管，甚至需留置多管充分引流，为手术留有较多选择余地，也有利于梗阻胆管的炎症控制，这已被Nagino 等［20］证实是安全有效的。当然，多管引流的处理及护理细节上更应仔细以降低术后感染等并发症的发生率。

需要强调的是，任何一种引流方式都不是无创的，只有在良好的影像导引下和技术熟练的医生操作下，充分降低医源性创伤和相关并发症的发生风险，PBD才能体现出真正意义上的微创价值，否则减黄效果难以保证。

5减黄的持续时间与注意问题

目前国内外推荐术前减黄的时间至少应该维持两周以上，Sewnath 等［4］研究认为恶性梗阻性黄疸PBD最少4-6周，肝功能方可较为全面恢复。因为黄疸程度不同，达到手术标准前的减黄时间也是因人而异的，单纯以引流时间来评估肝功能恢复情况有失偏颇。田伏洲教授以PBD后血清胆红素下降的速度作为肝脏储备功能的一个判断指标，提出了一个判断预后的重要指标：TB每周递减率(WDR) = (上周TB－本周TB)÷上周TB×100%，并据此建立了择期手术标准：即减黄后连续2周WDR≥30% 者即可进行手术；对WDR＜30%者，手术应推迟至3周以后；WDR为负数者，在除外引流管梗阻等因素后应取消手术，因为即使行内引流术也无法达到减黄的目的［19］。

实际上无论是内引流还是外引流，降黄的过程往往耗时较长，尤其是黄疸持续时间长的病人，PBD后期胆红素的下降速度非常慢，几乎不可能等到其降到正常后再行手术。何时手术真的是“一言难尽”，这其实是一个临床决策问题，因为引流时间太短，病人的免疫功能尚未恢复，减黄效果自然不充分；而引流时间过长，又恐肿瘤进一步发展，错过甚至失去根治性手术的时机；况且病人的病情又千差万别，确实不能一概而论。笔者认为，减黄目的是使肝功能得到明显改善以利后续手术，不应设置具体的减黄时限，但要充分考虑病人机体状态、经济条件以及肿瘤发展阶段等多种因素，所以PBD的持续时间确实需要严密审慎的个体化考量。

PBD期间还要充分注意与其相关的一系列问题，如尽可能不做胆道造影，如确实需要可在手术前一天晚上进行以减少胆道感染机会；要避免行引流管冲洗，以防胆道逆行感染；引流管直径往往较细，且质地光滑，应妥善固定引流管，防止脱落；建议常规行胆汁细菌培养，了解药敏情况，可指导抗生素的有效应用；引流的同时可适当应用药物促使排黄，缩短减黄时间；由于胆汁流失，一部分病人会有消化不适症状，可将胆汁回输，有利于改善病人情况，等等。

6术前减黄与门静脉栓塞问题

门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）同PBD一样，亦是HC术前管理的重要手段之一。根治性手术切除是HC病人赢得长期生存的唯一有效手段，这已为国内外学者公认，此类手术往往需要结合一定功能性肝组织的切除才能达到组织学阴性切缘，改善患者的预后。有文献报道，胆管癌切除附加包括尾状叶切除的肝切除术可以达到超过75％的切缘阴性率，甚至可以达到超过50％的5年生存率［21］。胆汁淤积导致的肝功能损害已被证实是肝切除术后肝功能衰竭的一个高危因素，对于梗阻性黄疸者而言，过量肝切除往往会导致术后肝功能不全或衰竭，而PVE可通过诱导计划切除同侧肝萎缩和代偿性的对侧肝增生，从而达到降低肝切除术后肝脏衰竭的风险。1990年Makkuchi等［22］率先对HC病人术前采用PVE，通过促进预保留肝叶的增生从而成功实施了肝大部切除术。因为HC最终获得根治性切除的病人相对较少，所以关于HC术前PVE的国内外文献资料并不多，但从现有文献来看，PVE 在降低扩大肝切除术后肝脏衰竭和死亡率方面的积极意义还是比较显著的［23-26］。对于术后残余肝较小的边缘候选病人和被排除于肝切除之外的病人来说，PVE能为病人提供接受潜在根治切除的机会。

因黄疸不利于肝叶再生，故PVE前必须行拟保留侧肝叶胆道引流，现已证实，PBD加PVE对于HC行扩大肝切除术更为安全。但PBD后黄疸降至何种程度、拟切除多少肝脏组织时适合或需要实施PVE，目前国内外尚无统一标准。有美国学者报告，术后残余肝(future liver remnant，FLR)／全肝体积(total liver volume，TLV)比小于30%时，PBD可以显著降低肝功能不全和死亡的风险，而当大于30%时，则PBD对减少病人术后相关并发症等意义不大［27］。亦有文献提出如拟行肝切除量超过60％，则应作PVE，且PVE应在减黄治疗至TB<5mg/dl后施行，再待2周后当TB降至<2mg/dl始行根治性手术［9,28,29］。易滨等［30］提出，FLR／TLV比小于50％的HC病人应接受PVE，黄疸患者在TB降至150 umol／L以下时接受PVE，在PVE后2-3周、CT体积测定确认FLR充分增生、TB<85 umol／L后再施行大部肝切除术。笔者结合本治疗中心的诊治经验、技术能力，遵循如下处理流程：以TB、FLR/TLV为中心指标，对合并黄疸拟行半肝以上切除的肝门胆管癌病人，均先行FLR-PTCD、胆汁回输，待TB<85umol／L后行CT三维体积测定，若FLR/TLV<50%时行PVE，两周后再行肝脏体积测定，当FLR/TLV≥50%后，再行彻底的根治性手术(大部肝切除术、胆管癌根治术)。若PVE后超过四周，FLR/TLV仍然未达到预定目标，则需要根据具体情况慎重选择术式，应尽量避免大范围的肝切除。日本学者在HC治疗流程的确立过程中还应用吲哚氰绿试验(Indocyaninegreen，ICGR15)来了解HC病人的肝脏储备功能，结合影像学资料确定拟切除肝脏的范围，进一步决定具体的治疗方法［9］。

需要特别强调的是，梗阻性黄疸初期肝脏因为胆汁淤积往往胀大、水肿，单位体积肝功能势必降低，在此背景下，残余肝脏体积并不代表实际的有效肝功能体积，数字化的指标并不能完全反应病人的真实状态，因此适当增加FLR/TLV值，可以为手术操作等留有更多余地，增加手术安全性。因此在对此类病人进行CT体积测定时术者一定要有清醒的认识与考量。

7 总结

HC的治疗目前仍是采取以根治性手术切除为中心的综合治疗方案，病人术前多并存重度黄疸，肝肾功能、胃黏膜以及免疫系统已经受损，术后极易发生肝肾功衰竭、应激性溃疡、腹腔感染等严重并发症。PBD是HC整体治疗策略的组成环节，尤其是对拟行大块肝切除需行PVE的病人有其特殊意义，它与一期根治性手术并不矛盾，二者互为补充，是HC治疗体系的两个阶段，标本兼治，而且减黄本身也是HC的姑息性治疗手段之一。减黄适应证的把握、减黄后手术时机问题、减黄操作本身存在的并发症等相关问题，在业界目前还未形成统一的认识。我们认为，在一定减黄指征下选择合适的减黄方式，控制好减黄时间，可以改善患者的预后，减少术后严重并发症的发生率。

目前还需更多的前瞻性研究来进一步明确PBD的价值，从而得出相关的金标准，为HC病人的合理治疗和完全康复带来希望。HC的PBD问题也将随着医疗技术、围手术期管理水平的提高不停地争论下去，而每一次争论必将是在新的层次上达成新共识的过程，也是治疗决策的变化、发展过程。

参考文献