肠道微生物与老年相关疾病

按照WHO的标准，一个国家或地区65岁人口超过7%，或≥60 岁人口超过10%即为老龄化。根据国家统计局2017年最新数据，我国≥60 周岁人口为24 090万人，占总人口的17.3%，其中≥65 周岁人口为15 831 万人，占总人口的11.4%。我国已经成为世界上老年人口最多的国家，呈现出老龄化速度快、老年人口增量巨大、地区老龄化不平衡等特点，老年疾病亦呈高发趋势。

老年疾病是指与衰老有关的疾病，主要包括老年人高发的疾病和老年人特有的疾病，前者如冠心病、高血压病、慢性阻塞性肺疾病、脑血管病、糖尿病、高脂血症等，后者如帕金森病（PD）、老年性痴呆、老年白内障、前列腺增生症、老年骨质疏松症等。老年疾病是内因与外因相互作用的结果。一方面由于各种器官、组织、细胞的结构与功能随着年龄的增长逐年老化，因而老年人适应力减退，抵抗力下降，发病率增加；另一方面饮食结构不合理、情志失调及外界环境因素也发挥着重要的影响。

近年来研究发现，肠道微生物(gut microbiota，GM)尤其是肠道菌群与老年相关疾病之间有着较密切的联系。本专题将就GM 演替及其影响因素，GM与PD、阿尔茨海默病（AD）及2 型糖尿病（T2DM）之间的关系研究进展进行综述。

GM 包括细菌、病毒、真菌、古生菌等，以细菌为主。肠道细菌占人体总微生物量的78%，总数高达1014左右，其数量是人体总细胞数的10 倍，发挥着消化、代谢调节、免疫屏障等多种功能。肠道菌群是机体后天获得、具有多种功能的一个重要“器官”，其构成特征在婴幼儿期、成年期和老年期各不相同，但在老年期呈现出退化或老化趋势，这一变化可能与老年人肠黏膜屏障退化、慢性低度炎症，进而与老年人多种慢性疾病有关。正常的肠道菌群有助于维持宿主的“健康状态”。老年期肠道内的细菌多样性减少、优势菌种改变、有益菌比例减少、促炎细菌比例上升，从而导致老年人各种生理功能的衰退、疾病易感性增加。目前发现，肠道菌群失调除与肠易激综合征、炎症性肠病有关外，还与肥胖、T2DM、血管硬化、AD、PD、营养不良、衰弱等多种疾病有关。因此，保持机体肠道菌群生态平衡对于老年人健康有着重要意义。

研究发现，肠道菌群主要包括厚壁菌、放线菌、拟杆菌和变形菌等，其中放线菌里的双歧杆菌和厚壁菌里的乳酸菌是典型的益生菌，有益于宿主的健康；变形杆菌和假单胞菌等则可以导致疾病。研究表明，PD病人的临床症状包括运动症状与非运动症状，便秘是PD 最常见的非运动症状之一，其发生率高达80%～90%，可早于运动症状20 年出现，并随PD 病程进展而加重；PD 患者的厚壁菌是减少的，肠道菌群可能通过多巴胺能神经元及多巴胺神经递质、神经炎症、免疫、内分泌等机制影响PD 的发生与发展。老年T2DM 患者肠道菌群中双歧杆菌显著减少，肠球菌和大肠杆菌显著增多，肠道菌群16srDNA 浓度可以作为肥胖及T2DM 发病的预测因子，具体机制可能与胰岛素抵抗、胰高血糖素样多肽-1、短链脂肪酸和胆汁酸等有关。

肠道菌群不仅可通过多种途径影响Aβ 的代谢，还在tau 蛋白的过度磷酸化形成神经原纤维缠结（neuro fibrillary tangle，NFT）过程中起到了重要作用，可能与AD 的发生与发展有关。

近年来研究表明，胃肠道有着自己相对独立而庞大的神经网络，并通过自主神经系统与中枢神经系统(central nervous system，CNS)相联系，因此，胃肠道又被称为人体的“第二大脑”。目前认为，在大脑与肠道之间存在着一个功能复杂的脑肠轴(brain-gut axis，BGA)，可能由肠道菌群及其代谢产物、肠神经系统(enteric nervous system，ENS)、迷走神经、神经免疫系统、神经内分泌系统和CNS 等组成。BGA 不是一个单向的联系系统，而是肠、脑之间信息传递的双向“高速公路”。脑的传出信号可调节外围的肠道功能，如肠因子的释放和（或）胃肠收缩，进一步改变了肠道菌群的组成；而肠道菌群可与ENS、传入神经以及CNS 作用，通过直接或间接作用于神经元，控制神经递质的产生与释放，从而影响老年相关疾病，如AD、PD、T2DM的发生与发展。

粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）作为一种肠道菌群失调的有效治疗方法近年来已受到临床的广泛关注，其机制可能与重建肠道菌群后所产生的抗菌物质如黏附素、免疫调节分子、细菌素等有关。相关报道表明，健康供体的FMT、使用益生菌、合理使用抗生素、高纤维膳食等可有效预防和(或)改善PD、T2DM等相关疾病的症状。但GM 相关的老年疾病，其肠道菌群表型特征如何？GM 失衡是这些疾病的因还是果？BGA 具体的结构与功能机制如何？此外，目前还缺乏应用健康供体粪菌或益生菌治疗老年相关疾病的多中心、大样本、随机对照研究。我们坚信，随着该领域基础与临床研究的不断深入，必将有助于进一步阐明GM 在老年相关疾病中的作用与机制，并可能为GM 相关的老年疾病防治提供新的理论依据和潜在药物靶点，给广大老年患者带来福音。