小肝癌治疗方法的合理选择

 

中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科(沈阳 110004)  戴朝六 赵闯

 

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤，全球年发病人数超过60万。我国发病人数约占全球的50%，在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌居第二位，严重威胁我国人民的健康。近年来得益于AFP 和B 超在高危人群中筛查的逐步普及，越来越多的小肝癌( 肿瘤直径≤5.0 cm) 得以发现。目前，随着治疗手段的不断进步，小肝癌的治疗由过去“单一外科手术切除”演变为“手术切除、肝移植和局部消融治疗三足鼎立，多学科联合治疗”的全新格局。尽管如此，研究表明近40年来小肝癌的5年生存率并无明显提升，故临床上如何合理、正确选择小肝癌的治疗方法仍存在较多争论，还需要更多的临床研究与探索来提供选择依据。现就这一问题浅谈自己的观点，仅供参考。中国医科大学附属盛京医院肝胆脾外科戴朝六

1.根治性治疗方法

1. 1手术切除

手术切除仍是小肝癌的首选治疗手段，是患者获得长期生存的重要途径。复旦大学肝癌研究所1 068例小肝癌手术切除后的5年生存率为62.7%，10年生存率为46.3%。目前认为，肝功能Child-Pugh A 级、不伴有严重的门静脉高压、肝储备功能良好是最佳的小肝癌肝切除适应证；肝功能Child-Pugh B 级的小肝癌可供选择，但需要做好充分的术前准备，尽可能地改善肝脏功能使其达到Child-PughA级；肝功能Child-Pugh C 级是肝切除的禁忌证。根据肝癌早期微转移灶与主体肿瘤位于同一肝段的机理，以肝段为本的解剖性肝切除更为合理，理论上解剖性肝切除能将肿瘤及肝内播散的微转移同时切除，减少术后复发，还可降低因术中操作挤压肿瘤可能造成的癌细胞脱落及肝内播散与远处转移。非解剖性肝切除与解剖性肝切除相比，虽然近期疗效、病死率等无统计学意义，但其远期疗效、长期生存率和无瘤生存率仍逊于解剖性肝切除。由于我国肝癌患者约85%伴有肝炎后肝硬化，因此，术前应根据肿瘤大小、位置、肝功能贮备以及患者全身状况进行综合评价，以决定是否选择解剖性肝切除。对肝储备功能良好的患者，应首选解剖性切除；对肝储备功能较差的患者，则应行非解剖性的局部切除，以免术后发生肝功能衰竭。

小肝癌的手术切除还包涵“不能切除肝癌的缩小后切除”的概念。对于部分不能切除的大肝癌，通过肝动脉结扎、介入、冷冻等疗法，将肝癌由大变小、变不可切为可切。研究表明，不论从何种途径获得的小肝癌，如能获得手术切除，预后均较好。

腹腔镜肝切除术自1991年首次报道以来, 其应用范围逐步拓展。与传统开腹手术相比，腹腔镜手术具有创伤小、痛苦少、康复快、切口美容的优点。腹腔镜肝切除的关键是严格选择适应证，牢记“微创与安全性”。肿瘤的位置及其与肝脏重要血管、胆管系统的解剖关系较肿瘤的直径更为重要，位于肝脏周边区域的小肝癌是腹腔镜肝切除的良好适应证。总体而言，腹腔镜肝切除术仍处于起步阶段，不能完全替代传统的开腹手术，主要原因是肝脏血运丰富，腹腔镜下大出血的控制存在一定困难，术中一旦撕裂肝主要静脉尚有空气栓塞之虑；其次是腹腔镜手术术者无法直接触摸肝脏，较难准确估计肝脏切缘，对能否达到根治的要求存有顾虑。

 

1.2肝移植

肝移植是合并严重肝硬化或肝功能严重失代偿的小肝癌患者的最佳适应证。小肝癌肝移植治疗较行根治性肝切除术后的5年生存率高或相近，但肝移植后在无瘤生存及生存质量方面优于肝切除术。与手术切除相比，肝移植不仅去除肿瘤，同时也切除了硬化的肝脏，从而消灭了肿瘤生长的土壤，解决了肝癌多中心起源的问题。但由于供肝的短缺及昂贵的费用，目前肝移植仅对部分不适合手术切除的小肝癌较为合适。1996 年，Mazzaferro提出：肝癌单个肿瘤直径≤5cm 或肿瘤不超过3 个，最大肿瘤直径≤3cm，伴有严重肝硬化、无血管侵犯、无肝外转移的小肝癌，是肝癌肝移植的最佳选择，即著名的“米兰标准”。结合我国具体国情，我国学者谨慎地扩大了米兰标准的适应证，“复旦标准”、“杭州标准”、“成都标准”等的推出均使肝癌患者有一定程度获益。活体肝移植的出现缓解了供肝短缺，使部分肝癌患者能及时获得供肝，对小肝癌的肝移植具有特殊意义。对小肝癌的决策分析也提示只要器官等待时间不超过6～10个月，肝移植能明显提高存活率。供肝等待期对小肝癌采用射频消融或肝动脉栓塞化疗（TACE）可抑制肿瘤进展，为后续的肝移植治疗提供机会。

1.3  射频消融（RFA）与微波消融（MWA）

自从1993 年Rossi 第一次使用射频消融( RFA) 治疗肝癌以来, RFA 的应用逐渐普及。目前，RFA已被认为是小肝癌继手术切除和肝移植后的根治性治疗手段之一。综合国内外的大宗病例报道以及多个肝癌射频消融指南包括我国卫生部制定的《原发性肝癌诊疗规范，2011版》均以小肝癌尤其是直径小于3cm的小肝癌作为射频消融治疗的主要适应症。Livraghi 等开展的一项多中心前瞻性临床研究证实：RFA 治疗可切除小肝癌的5 年生存率达到68.5%，与手术切除相近；而术后并发症只有1.8%，明显低于手术切除组。因此认为RFA 可代替手术切除治疗直径≤2.0 cm 的小肝癌。国内陈敏山等报道的一项RCT研究结果也表明，手术切除组和RFA组的3年生存率差异无显著性。相比手术切除，RFA有以下优点：①创伤小，反应轻，住院时间、并发症发生率和死亡率都较手术切除明显降低；②安全性高，国外报道总结2320 例患者RFA 治疗后的并发症发生情况，严重并发症发生率为2.2%,轻微并发症发生率仅为4.7%；③可反复多次治疗，对多发性和复发性小肝癌有其优势。

但Hasegawa 等报道，手术切除与RFA 分别治疗2857 例与3022 例小肝癌，结果提示两组2 年存活率相近，但手术切除组复发率显著低于RFA组。国内一项RCT对比手术切除与RFA治疗小肝癌效果，结果两组3 年存活率差异无统计学意义，但手术切除组3 年无瘤存活率高于RFA组，肿瘤局部复发率低于RFA组。这一结论在相关的Meta分析中亦得到证实。这可能是因为RFA主要是针对影像学上可见的病灶进行治疗，从而导致残留微小病灶或忽略掉一些卫星灶，而外科手术切除能彻底切除肿瘤病灶的同时清除沿肿瘤门静脉属支转移的微小癌灶。同时，RFA存在消融不彻底、局部复发率高和术后影像学评估不确切等问题。

MWA是另一种热消融技术。回顾性分析和RCT研究均表明，MWA 与RFA 治疗小肝癌在局部疗效、并发症发生率以及远期存活率等方面均无明显差异。

在临床上，是选择手术切除还是RFA或MWA应该根据患者的肝功能和体质，肿瘤的大小、数目、位置等全面衡量，尤其对于肿瘤直径≤3cm的右肝中心区域的小肝癌，RFA 或MWA则可替代手术切除。经皮行RFA或MWA是最为微创的途径，但对于肝脏储备功能欠佳，而肿瘤位于肝脏表面的小肝癌，则可在腹腔镜下进行RFA或MWA治疗，仅少数特殊部位的小肝癌需要开腹行RFA或MWA治疗。

2.     姑息性局部治疗方法

2.1 瘤内无水酒精注射（PEI）

PEI是最早应用的局部消融技术。研究表明PEI治疗小肝癌的1 年、2 年、3 年生存率分别为98.10%、82.04%和53.00%，接近手术切除效果。PEI治疗小肝癌具有并发症少、操作简单、费用低廉的优点。最近，为克服传统PEI 酒精在瘤内难以均匀弥散及需反复多次治疗的缺点，经改进的“多极酒精注射针”内含可伸缩子针，子针完全打开时直径可达5cm，有利于酒精在瘤内均匀分布。中山大学附属第一医院采用此项技术，小肝癌完全消融率可达95%。该方法尤其适用于因经济原因而拒绝采用根治性治疗手段的小肝癌病人。

2.2经导管动脉化疗栓塞（TACE ）

TACE，对于无法手术切除的小肝癌患者可作为一种选择且已广泛应用于临床。然而RCT研究证明，常规TACE 并不能延长患者存活率，可能因其疗效受肿瘤动脉血供的制约，难以完全杀死癌细胞。“超选择插管、节段栓塞”的方法能使肿瘤病灶内充满碘油，完全阻断肝动脉供血，又能使碘油渗入肿瘤周边门静脉小分支，阻断肿瘤周边的门静脉供血，达到肝动脉与门静脉双重栓塞的目的；同时,可使非肿瘤组织受到保护。

2.3高强度聚焦超声 (HIFU)与三维适形放疗(3DCRT)

HIFU主要是利用超声聚焦点区域内的高能量产生高热效应和空化效应,使靶区(即治疗区)的肿瘤组织出现凝固性坏死。三维适形放疗(3DCRT) 则是利用立体定向技术对靶区（小肝癌）精确定位, 按照三维治疗计划制定射野的数目、角度,通过多个非共面的弧形照射野对肿瘤进行聚焦照射,以提高肿瘤靶区的照射剂量, 而肿瘤边缘区剂量则呈梯度锐减，从而降低周围正常肝组织的损伤, 提高肿瘤局部控制率。但两者均属于姑息性治疗手段，影响疗效的主客、客观因素较多，因此笔者认为仅在极少数不适合或拒绝其他根治性治疗手段的小肝癌病人可考虑选用。

2.4冷冻治疗

目前较多采用的是氩氦靶向肿瘤冷冻消融技术, 采用氩气靶向制冷, 将癌组织快速冷至－160℃以下，再通过氦气靶向复温至20～40℃, 可直接引起癌细胞脱水和破裂；或破坏肿瘤小血管而致缺血、缺氧，导致癌细胞死亡。由于其在小肝癌的临床应用方面远没有RFA或MWA普遍，故尚有待更多的经验积累方能对其作出合理评价。

3.联合序贯治疗

肝癌的规范化治疗原则之一就是联合治疗，多种治疗方式的综合运用有助于提高疗效。

近年有学者联合应用RFA 与PEI 治疗小肝癌，联合组在肿瘤完全消融率、局部复发率、复发时间、术后生存率等方面均优于单纯RFA组。增效的原因主要为：RFA 可以加热注入的无水乙醇，提高无水乙醇的治疗作用；PEI 使小血管栓塞，减少了血流引起的热流失效应；无水乙醇可以弥散到RFA 的漏空部位，还可以弥散到RFA 消融范围的外周，从而达到一个更为有效的安全边界。

RFA与节段性动脉栓塞化疗联合应用也有较多报道，联合使用组疗效增加。增效原因可能为单独RFA，肝癌周围丰富的血流带走了部分热量，减少了消融的范围，而肝动脉化疗栓塞致使血流减少, 故可以增加肿瘤的消融范围。

TACE 联合PEI 治疗亦有报道。TACE栓塞了肿瘤的肝动脉血供后, 肿瘤部分坏死，肿瘤的血供明显减少，实质疏松，间隔破坏，有利于无水乙醇在肿瘤内的弥散，减少了无水乙醇的冲刷和分流。

4.全身治疗

肝癌是全身性疾病，因此小肝癌病人术后需要根据病人肝炎病毒感染的具体情况，及时予以抗病毒治疗，此外中药治疗、生物免疫治疗等作为辅助性治疗手段对提高患者免疫力，改善相关症状，提高生存质量，延缓肿瘤复发均有一定助益。至于分子靶向治疗如索拉非尼是目前唯一证明有效的治疗肝癌的多靶点分子靶向药物，其主要适应症是中晚期肝癌。小肝癌并不等于早期肝癌，对存在血管浸润或脉管内癌栓的的小肝癌病人术后可以考虑应用，但尚需更多的研究与探讨。

 

总之，小肝癌治疗方法的选择是一个科学、辩证的临床决策过程，需要根据患者的一般情况与肝脏储备功能，肿瘤的大小、数目、位置，本单位的技术力量以及病人的意愿等进行全面考虑，为其制定最佳的个体化治疗方案。

一般来说，肝功能代偿良好的小肝癌病人，手术切除仍是首选的治疗方式；对于合并肝硬化，肿瘤部位深在、尤其是位于右肝中心者，因手术风险极高且难以保证足够的切缘，RFA或MWA可作为首选治疗方案；对于严重肝硬化肝功能失代偿者，肝移植则是最佳的治疗选择。同时，需重视各种治疗手段的科学联合应用，使小肝癌的治疗更加规范化、标准化，以期实现小肝癌疗效的再次飞跃。但小肝癌治疗效果的真正提高或突破可能还有赖于肝癌基础研究尤其是复发与转移机制研究的进一步深入与阐明。