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基本信息

科室：血管外科
别名： polymorphic reticulosis 血管中心性免疫增殖性病变多形性网状细胞增生症
症状：全身性淋巴结肿大
发病部位：暂无
多发人群：本病可发生于任何年龄、以20～60岁最多见、男性略多于女性
相关疾病：淋巴瘤

淋巴瘤样肉芽肿(lymphomatoid granulomatosis，LG)是血管炎和肉芽肿反应的一种少见类型。本病的特征是各种组织均发生血管营养性、血管破坏性病变和肉芽肿反应，并伴以广泛的非典型性淋巴增殖性浸润，主要累及肺脏，也可累及肺外组织。它在组织病理上具有与韦格内肉芽肿(Wegener肉芽肿)和非典型性淋巴瘤相似的几种特征。既往认为本病是韦格内肉芽肿的一种亚型，因其与韦格内肉芽肿具有相似的坏死性血管炎，且有进展为恶性淋巴瘤倾向。还曾称作多形性网状细胞增多症、恶性血管炎和肉芽肿病。但Liebow(1972)最早从临床、病理证实本病是与韦格内肉芽肿不同的一个独立疾病。

病因

病因不明。主要侵犯肺部，表现为坏死性肉芽肿和坏死性血管炎伴异形淋巴样细胞浸润，部分最后发展为淋巴瘤，有人认为是淋巴瘤的变形。从组织病理上看，本病既有血管炎改变，又有肉芽肿反应，这些改变符合变态反应。从而推测淋巴瘤样肉芽肿可能是一种伴有变态反应的肿瘤性疾病，伴有的变态反应可能是针对尚未证实的一种肿瘤抗原的抗原抗体反应。体内免疫反应失调或损伤性疾病，如肾移植、病毒性肝炎、干燥综合征及类风湿关节炎，常并发淋巴瘤样肉芽肿，这种相关作用及淋巴瘤样肉芽肿，与非典型性淋巴网状细胞浸润有一定的相似性。用慢性免疫抑制治疗某些先天性免疫缺损状态如Wishkott-Aldrich综合征、Louis-Bar综合征，偶...[详细]

发病机制

发病机制还不很清楚。有人认为是淋巴瘤的变形。表现为坏死性肉芽肿和坏死性血管炎伴异形淋巴样细胞浸润。就实验模型来说，慢性同种异体抗原刺激能激活宿主的慢性免疫活性细胞，并诱致非典型性淋巴增殖及淋巴样组织发生肿瘤。病毒对本病的发病可能起重要作用，它可通过改变宿主的膜抗原性而启动自身免疫反应，或通过致肿瘤病毒直接刺激网状内皮系统增生而造成非典型性或明显的淋巴网状细胞增殖。到目前为止，仍不能排除某些环境因素对本病的诱发作用。
抗原抗体反应、免疫失调、病毒感染和环境因素等，可能为单个因素，也可能为多种因素的综合作用，而导致本病的发生。
淋巴瘤样肉芽肿主要侵犯结外器官，累及的器官依次为肺(80%)、皮肤(40%～50%)、中枢神经系统(30%)、肝(25%)、肾、骨髓、眼等，而浅表淋巴结受累少见。
本病的病理特征表现为浸润细胞是由具有浆细胞样特征的非典型性淋巴网状细胞及少量中性粒细胞或嗜酸粒细胞组成的。非典型性淋巴网状细胞主要以成熟的淋巴细胞和浆细胞占优势，此类细胞比成熟淋巴细胞有较大的胞体和较多的细胞质，具有免疫母细胞的许多特征，常显示为有丝分裂相。本病血管炎性改变较明显，但并不一定同时具有几个系统的坏死性血管炎改变。有的有典型的白细胞破碎性或原发性纤维蛋白样坏死性血管炎，它是一种血管破坏性和血管营养性病变，主要累及中、小动脉和静脉。脉管病变是由非典型性淋巴网状细胞浸润所造成的，浸润细胞可使血管内皮隆起，血管内膜增厚，造成管腔狭窄，最后发生血栓性闭塞和广泛性血管坏死和血管重新形成。根据浸润细胞的类型及坏死范围可分为Ⅲ级，G1：主要由小淋巴、组织及浆细胞浸润，无不典型淋巴细胞及免疫母细胞，一般无坏死。G2：形态学介于G1和G3之间的过渡类型。G3：浸润细胞以非典型淋巴细胞为主，多形性的炎症背景常不明显，坏死较突出。G3又称血管中心性淋巴瘤。上述增生的淋巴细胞电镜及免疫学检测证实属外周T细胞，主要为T4，通常不能检出TCR基因重组。
本病出现的细胞浸润在组织学上表现为显著活跃增生，这就使病变具有了恶性变的特征。但它又与淋巴瘤不同，细胞浸润变化呈多样性，成熟与未成熟的淋巴样细胞常混合存在，可伴有广泛坏死性严重血管炎，甚至在距离浸润灶很远的部位也可见有坏死性血管炎，而浸润灶附近的淋巴组织却不受侵犯，这些都与淋巴瘤显著不同。然而，某些病例也可发展为免疫母细胞肉瘤或非典型性淋巴肉瘤，从而提示在本病与淋巴瘤之间可能存在一定的关系。
目前一致认为LG是一种独特的多形性细胞浸润形成的血管中心性淋巴瘤。PCR和原位杂交强烈提示EB病毒参与肺血管中心性淋巴瘤的发病。开始曾认为这些病变是周围T细胞淋巴瘤，因为免疫分型研究证实它是以表达T细胞相关抗原的不典型细胞为主。最近PCR和免疫组化证实有大的、不典型、EBV阳性B细胞单克隆亚群，提示很多LYG型血管中心性淋巴瘤实际上为EBV阳性B细胞淋巴瘤伴大量反应性T细胞。然而有些病变表现为周围T细胞淋巴瘤，这些肿瘤为EBV阴性。上述病理改变可累及气管、支气管、肺、脾、肾、脑及淋巴结。
肺脏常受侵犯，通常为多发性结节性浸润。病变大小不同。在梗死样坏死区偶有空洞形成，是本病肺部浸润的特征。有时病变也可为泛发性，同时伴有多发性肺脓肿，表现为一叶肺或一侧肺化脓性改变或破坏。Saldmm认为，本病发生的肺坏死与韦格内肉芽肿不同，前者主要是凝固性坏死，后者则为液化性坏死。某些病例尚可见到肺部机化性愈合区又发生完全性透明变性，还有些病例除有特征性血管向心性浸润外，尚可见有显著的成纤维细胞增生，但无非典型性淋巴网状细胞，并且坏死的程度也很轻。除广泛性血管炎和坏死外，常可见有由非典型性淋巴组织细胞浸润形成的肺实质肿块和结节。现已证明本病的某些组织学特征对预后有一定影响，在炎性浸润灶内，半数以上浸润细胞为非典型性淋巴网状细胞，提示预后不良。而浸润细胞主要为小淋巴细胞，或者浆细胞大于10%，预后较好。坏死的程度对预后无影响。
神经系统也是本病常见的受累部位。尸解发现脑膜、血管和脑实质有典型性且具有浆细胞样多形细胞广泛浸润，在广泛坏死区内可见有神经细胞丧失和白质碎裂，也可见有脑血管局灶性阻塞伴管壁坏死，管壁呈非典型性淋巴网状细胞浸润，血栓形成，管腔狭窄和动脉瘤形成。部分死亡病例尸解时尚可见脑和脊髓内有广泛性坏死区，可伴有免疫母细胞肉瘤，个别病例尸解时发现中脑和脑桥有广泛坏死，其脑组织由非典型性淋巴组织细胞所取代。
皮损的组织学所见与肺所见相似，可见到轻到重度皮肤血管中心性和血管破坏性血管炎及混合细胞性肉芽肿性浸润，也可见到不典型的淋巴网状细胞，但嗜酸细胞少见。可出现皮肤附属结构如汗腺和神经的继发炎症和破坏。深静脉一旦受累，则可因邻近脂肪组织坏死而导致脂膜炎。从超微结构。[收起] 发病机制还不很清楚。有人认为是淋巴瘤的变形。表现为坏死性肉芽肿和坏死性血管炎伴异形淋巴样细胞浸润。就实验模型来说，慢性同种异体抗原刺激能激活宿主的慢性免疫活性细胞，并诱致非典型性淋巴增殖及淋巴样组织发生肿瘤。病毒对本病的发病可能起重要作用，它可通过改变宿主的膜抗原性而启动自身免疫反应，或通过致肿瘤病毒直接刺激网状内皮系统增生而造成非典型性或明显的淋巴网状细胞增殖。到目前为止，仍不能排除某些环境因素对本病的诱发作用。
抗原抗体反应、免疫失调、病毒感染和环境因素等，可能为单个因素，也可能为多种因素的综合作用，而导致本病的发生。
淋巴瘤样肉芽肿主要侵犯结外器官，累及的器官依次为肺...[详细]

临床表现

LG的临床表现与其他类型肺淋巴瘤有较大重叠。主要受累器官为肺(80%)、皮肤(40%～45%)、中枢神经系统(30%)、肝(25%)；其次为肾、消化道、骨髓和眼等。全身症状包括发热、周身不适、乏力、体重减轻、关节疼痛和皮肤损害等。通常在出现症状14个月内死于泛发性肺部病变和继发感染。因其主要侵犯肺部，故最常见的主诉为下呼吸道症状，如咳嗽、咯血、胸痛及呼吸困难。有30%出现神经系统损害，表现为精神错乱、共济失调、癫痫发作及颅神经功能障碍等。尸解发现肝、脾、淋巴结、肾、心脏和胃肠道均可受侵犯。肺外的主要表现在皮肤，可见于40%～45%病例。皮损主要为浸润性红色斑块及皮下或真皮结节，亦可发生溃疡、斑丘疹或红斑性损害。多对称发生于下肢和臀部，亦可泛发全身。皮损可先于肺部损害或同时发生。而且常伴全身症状，如发烧、倦怠、体重下降、肌痛及关节痛等。胸外症状常见，因不同部位受累而出现相应临床表现。
1.呼吸系统呼吸道症状常为主诉，病人大多有咳嗽、咳痰、呼吸困难或气喘、胸痛等。肺部受累是本病最常见的早期表现，常伴有不同程度的发热、消瘦。少数患者也可只有肺部X线异常，而无临床症状。有些患者起病时就有肺部受累，呈进行性发展，另有一些患者也可在病程之中发生进行性肺部受累。病变主要位于两下肺野，尤以两肺外带为多见，肺尖部很少受累。病变几乎总是呈双侧性，并且波及范围很广，但也可为非对称性。虽然肺部病变具有淋巴瘤的特征，但很少有双侧肺门淋巴结肿大，淋巴结肿大仅发生在其他器官系统，而且表现也不典型。临床病情与淋巴瘤相似的患者，约1/3可出现肺空洞，可因大咯血而死亡。肺实质大片破坏引起呼吸衰竭也是本病的主要死亡原因。本病发生呼吸道受累的范围一般不大，但有时也可以呼吸道病变为主要临床特征，表现为阻塞性细支气管炎，这是由于大量炎性细胞浸润和纤维组织增生导致细支气管溃疡形成、破坏和闭塞所造成的。也可发生肺叶支气管部分阻塞，这是由于坏死组织和炎性细胞广泛侵犯支气管内膜所造成的。
肺实质内梗死样坏死，细胞高度浸润性结节，大块肺损害，广泛性肺实变及非典型性间质性肺浸润等，均可发生。非典型性淋巴组织细胞浸润侵犯肺动脉、肺静脉，偶尔也可引起这些脉管闭塞和广泛性肺实质坏死，此时可造成严重咳嗽和呼吸困难。
2.神经系统表现有周围神经病、脑神经麻痹和各种中枢神经系统症状及体征。神经系统受累时可出现失语、头痛、感觉异常、偏瘫、共济失调、精神错乱、抽搐等。可发生于肺病变以前、中间、甚至肺部病变缓解时。周围神经病变多为非对称性。中枢神经系统病变可累及脑和脊髓的任何部位，可出现Bell麻痹、暂时性失明、复视、突眼、视力下降或眩晕；常见症状包括失语、轻偏瘫、失明、运动失调、截瘫、动眼神经麻痹、脑神经麻痹、头痛、感觉异常、意识模糊、昏迷、抽风、四肢瘫、视神经水肿、耳聋、面瘫、感觉迟钝、脑水肿、脑膜脑炎等。周围神经受累出现下肢感觉异常。可发生在其他系统病变出现之前，甚至当肺内病变在不断消退缓解时，中枢神经系统病变仍可在不断发展。一个患者多发生上述症状中的一种或数种。神经系统病变的发生与预后直接相关，一旦神经系统受累，其死亡率高达80%以上。
3.皮肤肺外最常见受累部位是皮肤，为大片浸润性红斑、结节、溃疡，皮肤损害发生率占40%～50%。有10%～25%病人以首发皮肤损害出现；皮损可以先于肺脏受累2～9年出现。Liebow报告的一组40例患者，16例(42.5%)出现了皮肤损害，由于皮肤损害发生率高、活检容易以及病变的典型组织学所见，因此在疑诊淋巴瘤样肉芽肿时应仔细进行皮肤科检查。最常见的典型的皮损所见是1～4cm大小红紫色斑疹、丘疹或为硬而隆起的皮下结节(有时发生溃疡) ，直径2～3cm，多位于肢体。病损可发生于任何部位，但常见于臀部、腹部、大腿股部和下肢。修复过程常伴有瘢痕和色素沉着。其他皮损为非特异性改变，如小泡、广泛的鳞癣、斑状脱发、局部无汗和环状斑块。皮下结节有时很大，偶尔也可为其主要临床表现，主要皮肤损害也可表现为开始呈红色，最后转变成铜钱色、硬结状的皮下损害。皮肤损害通常与肺部病变同时发生，但可发生在肺部病变之前或之后数月到数年。有无皮肤损害与预后无关。
4.肾脏受累约半数患者有肾脏组织学改变，但无临床症状。临床上明显肾脏受累罕见，而尸检可发现LG改变。
5.其他其他病变10%的患者可有肝大、肝功能衰竭。少数病人有淋巴结肿大、脾大和腹水等。肝大也可为本病的早期表现。由于本病广泛浸润肝脏，可造成进行性肝功能衰竭而死亡。多数病例可出现淋巴结肿大。个别病例可出现巨脾，并伴有淋巴瘤样肉芽肿浸润，可引起白细胞减少。[收起] LG的临床表现与其他类型肺淋巴瘤有较大重叠。主要受累器官为肺(80%)、皮肤(40%～45%)、中枢神经系统(30%)、肝(25%)；其次为肾、消化道、骨髓和眼等。全身症状包括发热、周身不适、乏力、体重减轻、关节疼痛和皮肤损害等。通常在出现症状14个月内死于泛发性肺部病变和继发感染。因其主要侵犯肺部，故最常见的主诉为下呼吸道症状，如咳嗽、咯血、胸痛及呼吸困难。有30%出现神经系统损害，表现为精神错乱、共济失调、癫痫发作及颅神经功能障碍等。尸解发现肝、脾、淋巴结、肾、心脏和胃肠道均可受侵犯。肺外的主要表现在皮肤，可见于40%～45%病例。皮损主要为浸润性红色斑块及皮下或真皮结节，亦可发生溃疡、斑...[详细]

并发症

最常见的并发症为呼吸困难，尤其见于纵隔或肺的淋巴结肿大者。临床病情与淋巴瘤相似的患者，约1/3可出现肺空洞，可因大咯血而死亡。也可发生肺叶支气管部分阻塞，肺实质大片破坏引起呼吸衰竭也是本病的主要死亡原因。中枢神经系统病变可累及脑和脊髓的任何部位，可出现失语、轻偏瘫、失明、运动失调、截瘫、动眼神经麻痹、脑神经麻痹、头痛、感觉异常、意识模糊、昏迷、抽风、四肢瘫、视神经水肿、耳聋、面瘫、感觉迟钝、脑水肿、脑膜脑炎等。广泛浸润肝脏，可造成进行性肝功能衰竭而死亡。尸解发现肝、脾、淋巴结、肾、心脏和胃肠道均可受侵犯。

实验室检查

1.血常规及血沉少数患者有严重贫血，白细胞可升高或降低，淋巴细胞可增多，血沉加快。
2.尿常规一般正常，有时可见有轻度蛋白尿和白细胞。
3.生化学检查当肝实质广泛受侵犯时，转氨酶可升高。
4.免疫学检查约半数患者可有IgG或IgM升高，细胞免疫试验多为阴性，类风湿因子、狼疮细胞、抗核抗体均为阴性。
5.外周血检查可有贫血，白细胞减少或增多，淋巴细胞增高或降低。
6.血液检查血沉可正常或增快。类风湿因子可阳性。RF常阳性，ANA常阴性。
7.免疫球蛋白检查免疫球蛋白IgA、IgG可轻度增高。

其他辅助检查

1.X线检查 X线胸片所见依病变进展时期而不同。典型者表现示两肺中、下叶有多发性结节状阴影，大小不一，直径自数毫米至10cm不等,1/3伴有厚壁空洞形成，20%左右仅为单侧肺结节阴影。少数表现为肺大片浸润性阴影，1/3可见胸膜腔积液。但肺门淋巴结不肿大。偶尔可见两肺呈弥漫性网状结节性和绒毛状肺泡浸润，或呈多发性结节性病变，类似于转移性肺癌。病变多为双侧性，主要累及两下肺野，特别是两肺外带。结节影可迅速增大或缩小，而且甚至可以完全消失。少数患者有纵隔或肺门淋巴结肿大。
2.根据病情，临床表现、症状、体征、选择做心电图、B超、CT、MRI等检查。

诊断

临床上出现肺部病变，或伴随皮肤、神经系统病变，或伴肝、脾、淋巴结肿大时，要考虑到LG的可能。进一步可行胸部X线检查，如出现多发结节影伴空洞形成是重要的诊断线索，但必须经病理证实才能最后确诊。本病肺部病变极为常见，常为患者就诊的主诉，应引起重视。

治疗

本病治疗至今尚无满意的方法。据报道，在病程早期用糖皮质激素治疗，可获得一定疗效。用激素与免疫抑制剂联合治疗，较单用激素治疗效果好。这些药物的用法和剂量与韦格内肉芽肿相同。有人报告本病即使接受激素或免疫抑制剂治疗，也不能阻止其发展。多数学者认为当本病已出现肺内广泛性病变或者中枢神经系统病变时，即使进行充分的化疗，也难取得满意的疗效。这充分说明早期诊断与治疗本病的重要意义。
1982年Fauci用泼尼松(1mg/(kg·d)，2个月后减量，持续2年余)及环磷酰胺[2mg/(kg·d),持续达37个月]治疗，使46%病人得到5年左右缓解。局限性病变可行放疗。G1型宜单用肾上腺皮质激素，G2...[详细]

预后

本病预后不良，多死于肺部病变和中枢神经系统病变。神经系统病变的发生与预后直接相关，一旦神经系统受累，其病死率高达80%以上。若在病程早期用激素和免疫抑制剂治疗，则可使部分患者的症状获得较长期的缓解。有12%病人发展为恶性淋巴瘤。死亡率为60%，通常在出现症状14个月内死于泛发性肺部病变和继发感染。1/4患者可带病生存，中数生存期约2年。临床上肺部双侧病变、伴神经系统损害，病理上以不典型淋巴细胞为主者，预后均差。

预防

1.维护环境卫生，加强身体锻炼，提高自身免疫功能，防止感染。
2.注意生活规律，劳逸结合，心情舒畅，避免剧烈精神刺激。
3.加强营养、禁食生冷油腻，注意温补。
4.避免感冒受凉，防止继发细菌感染。
5.早期诊断，早期治疗。

淋巴瘤样肉芽肿病