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基本信息

科室：肾内科
别名：暂无
症状：恶心和呕吐少尿氮质血症
发病部位：暂无
多发人群：原有肝病患者
相关疾病：消化系统疾病

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是严重肝病患者病程后期出现的以进行性少尿或无尿、血尿素氮及肌酐升高等为主要表现，但肾脏病理检查无明显器质性病变的一种进行性、功能性的肾功能不全。1996年国际腹水俱乐部推荐了关于肝肾综合征的新定义，即慢性肝病患者出现进展性肝功能衰竭和门脉高压时，以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征的一种综合征。
肝肾综合征最先为1863年由Austin-Flint描述，指出肝硬化患者可出现少尿等肾功能衰竭症状，1932年报道胆道梗阻手术后发生急性肾功能衰竭者也称为肝肾综合征，以后又扩大应用到同时影响肝、肾两脏器的...[详细]

病因

HRS常见于各种类型的失代偿肝硬化(特别是肝炎后肝硬化、乙醇性肝硬化等)，也可见于其他严重肝病，如暴发性肝功能衰竭、重症病毒性肝炎、原发性和继发性肝癌，妊娠脂肪肝等严重肝实质病变过程中。患者多有诱因存在，最常见的诱因是上消化道大出血、大量放腹水、利尿过度、外科手术后、感染、腹泻、应激状态等。但也有部分病人可在无明显诱因下发生HRS。

发病机制

HRS的确切发病机制目前尚未完全清楚。一般认为主要是由于严重的肝功能障碍导致肾脏的血流动力学改变。表现为肾血管收缩和肾内分流，致使肾血流量(RBF)减少，肾小球滤过率(GFR)下降，从而引起肾功能衰竭。这些改变为功能性变化而非器质性损害。至于造成HRS肾脏血流动力学改变的确切机制尚不清楚。多数学者认为非单一因素所致，其发病环节可能与有效循环血容量减少、内毒素血症、血管活性物质及某些激素的失衡等因素有关。
1.全身血容量控制障碍 HRS时严重的容量控制障碍，导致有效血浆容量减少，通过神经体液系统反射性地引起肾内血管收缩和肾性水钠潴留。如严重肝病时由于上消化道出血、大量放腹水、大量利尿及严重呕吐、腹泻中造成有效循环血容量急骤降低，导致RBF减少，GFR明显降低，从而诱发FARF。在肝硬化时，容量控制的自稳性异常，容量调节的肝肾反射也发生障碍，通过容量调节的反射机制，引起支配肾脏的交感神经兴奋，导致肾素-血管紧张素的分泌增多，肾内血管收缩，血液自皮质向髓质分流，肾皮质缺血，从而使RBF及GFR降低。醛固酮生成增多，肾小管水、钠重吸收增加，加上抗利尿激素分泌增多，造成严重的肾脏水、钠潴留，导致HRS发生。
2.内毒素血症内毒素血症(endotoxemia，ETM)可能是严重的肝病患者发生HRS的重要因素。在肝硬化患者出现HRS时，血中及腹水中内毒素的阳性率非常高，而无HRS出现时，内毒素的检测大都为阴性。内毒素是革兰阴性细菌细胞壁的类脂和多糖体成分，对人体可引起发热、血管舒缩障碍、血压降低、补体激活、schwartzman反应，引起DIC，影响机体免疫功能等。严重肝病时由于肠道功能紊乱，肠道内革兰阴性细菌大量繁殖，产生大量内毒素，肠道对内毒素的吸收明显增加。肝硬化时，由于患者的免疫状态相对低下，肝网状内皮系统功能降低，不能彻底灭活从胃肠道重吸收的内毒素。如合并感染时，此种状况更加严重。严重肝病时由于肝细胞解毒功能降低，故由肠道吸收的内毒素可通过肝脏或侧支循环大量进入体循环。ETM还可加重肝损害，二者相互影响，造成恶性循环。内毒素具有明显的肾脏毒性作用，可引起肾内血管的强烈收缩，肾内血液重新分布，肾皮质血流量减少，RBF及GFR降低，导致少尿和氮质血症。
3.血管活性物质及激素失衡血管活性物质及某些激素的产生失衡，导致肾内血管收缩。这些物质主要包括：
(1)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)：RAAS长期以来被认为是生理和病理情况下调节肾脏血流和内环境稳定的一个重要调节系统。临床研究证明，晚期肝硬化HRS患者，血浆肾素、醛固酮升高。其机制与晚期肝硬化患者有效血容量减少而刺激肾素分泌增加，导致血管紧张素及醛固酮升高有关，还和肾素底物减少导致血管紧张素减少有关，继而使正常的负反馈机制损害，肾素得以持续分泌。肝硬化患者使用β受体阻滞药治疗，虽然能降低肾素活性，但由于心搏量减少而影响肾脏血液调节，可导致RBF降低；使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗时，RAAS活性增高者血压可明显降低，而活性不高者血压下降不明显。因此，肝硬化使用这些药物时应注意到上述问题。
(2)前列腺素(PG)：严重肝功能损害时，患者体内前列腺素代谢失调在HRS发病中起着重要作用。PG为花生四烯酸的代谢产物，是一组具有多种生理活性的物质。其中PGE2、PGA2和PGI2具有扩张血管作用，PGF2a和血栓烷(TXA2)具有收缩血管的作用。血栓烷B(TXB2)为TXA2的水解产物，HRS时尿内TXB2含量增加。肝硬化患者不论是否存在腹水，其肾脏PGE2合成明显减少，尿中PGI2下降，TXB2含量增加。花生四烯酸的舒、缩血管代谢物之间不平衡在HRS发病机制中起重要作用，其可导致肾血管痉挛，肾组织缺血。
(3)激肽释放酶-激肽系统(K-KS)：肾脏激肽释放酶由远端肾小管细胞合成，然后释放至小管腔及血循环中。肝硬化时激肽释放酶原和缓激肽浓度降低，HRS时除有上述改变外，尿激肽释放酶也降低，这些因素在HRS发病中也起重要作用。
(4)假性神经递质：肝硬化时患者血液中芳香族氨基酸水平升高，通过非特异性脱羧和羟化作用生成苯乙醇胺和鱆胺，这些假性神经递质能与真性神经递质和去甲肾上腺素等竞争结合受体，阻断交感神经正常传导，引起小血管扩张，周围血管短路，使肾脏有效血容量降低，导致肾功能衰竭。
(5)心房利钠肽(心钠素，ANP)的作用：ANP由心房肌细胞释放入血后，在肝、肾、肺等脏器中被降解。ANP具有降低血压，增加GFR及排钠作用，但不造成持续性RBF增加。此外，ANP还能降低血浆肾素及醛固酮水平。当肝脏受到严重损害时，必然会影响到血浆ANP水平。肝硬化时ANP分泌减少与肾脏钠调节缺陷有关，其相对降低还可能与有效血容量减少致心房内压和大静脉内压降低有关。虽然失偿性肝硬化患者循环中ANP水平报道不一致，但在出现HRS时，血中ANP含量均显著降低。
(6)肾小球加压素(GP)的作用：GP是一种分子量小于500D的葡糖苷糖，由肝脏分泌，它具有降低肾入球小动脉张力并使之扩张的作用，可促使GFR升高，但不会引起全身血压升高。严重肝功能衰竭时，GP活性显著降低。这可能与肝脏合成GP减少有关。随着肝功能衰竭加重，GP的产生明显减少，则GFR急剧下降，因而可引发HRS的发生。
此外，具有扩张血管作用的血管活性肠肽(VIP)可能与HRS的发病有关。抗利尿激素(ADH)升高也与HRS少尿的发生有一定关系。
4.其他因素有报道肝硬化时血中胆红素升高可引起肾血管收缩。门脉高压和腹水形成，可。[收起] HRS的确切发病机制目前尚未完全清楚。一般认为主要是由于严重的肝功能障碍导致肾脏的血流动力学改变。表现为肾血管收缩和肾内分流，致使肾血流量(RBF)减少，肾小球滤过率(GFR)下降，从而引起肾功能衰竭。这些改变为功能性变化而非器质性损害。至于造成HRS肾脏血流动力学改变的确切机制尚不清楚。多数学者认为非单一因素所致，其发病环节可能与有效循环血容量减少、内毒素血症、血管活性物质及某些激素的失衡等因素有关。
1.全身血容量控制障碍 HRS时严重的容量控制障碍，导致有效血浆容量减少，通过神经体液系统反射性地引起肾内血管收缩和肾性水钠潴留。如严重肝病时由于上消化道出血、大量放腹水、大量利尿...[详细]

临床表现

本综合征的临床特点是：
1.严重肝病表现 HRS多发生于严重肝病，如急性重型肝炎、肝肿瘤晚期，大多发生于肝硬化末期，所有患者有均腹水，通常有不同程度的门脉高压、黄疸、低蛋白血症。实验室检查显示有不同程度的肝功能异常，可有低钠血症，低血压，严重时有肝性脑病存在。
2.多种诱因的表现 HRS少数在无明显诱因下发生，但大多数都有不同的诱因，如强烈利尿、放腹水及消化道出血，病人可有轻度、中度血压下降，一般没有严重低血压与休克。
3.肾功能受损表现患者一般无慢性肾病史，原先肾功能可完全正常，氮质血症和少尿一般进展较缓慢，肾衰可于数月、数周内出现，但也可于数日内迅速出现，表现为进行性及严重的少尿或无尿及氮质血症，并有低钠血症和低钾血症，严重无尿或少尿者亦可呈高钾血症，甚至可因高血钾而致心脏骤停发生猝死；一般肝病先加重，然后出现肾衰，但也可同时出现，随肾衰出现，肝损害日益加重。
HRS时尿PH为酸性，尿蛋白阴性或微量。尿沉渣正常或可有少量红、白细胞，透明、颗粒管型或胆汁性肾小管细胞管型。肾小球滤过率及肾血浆流量明显减少，尿钠常＜10mmol/L，尿渗透压/血浆渗透压＞1.5，肾脏浓缩功能常维持正常，尿比重＞1.020，血肌酐浓度轻度增高，尿肌酐/血肌酐＞20。
肝肾综合征的病程分为3期。
(1)氮质血症前期：除有肝硬化失代偿期的临床表现外，肾功能方面如肌酐清除率，对氨马尿酸排泄率和水负荷排泄能力均已受损，血尿素氮一般尚正常，或有短时偏高，血肌酐正常，血钠偏低。值得注意的是少尿进行性加重，且对一般利尿剂无效。此期维持数天或迁延月余。
(2)氮质血症期：一旦进入氮质血症期，肝肾综合征的所有症状变得明显。
早期：平均3～7天，尿素氮中度升高，血肌酐尚正常，临床表现为食欲不振、全身乏力、消瘦、嗜睡，常伴有难治性腹水，肝功能可有进行性恶化。
晚期：几天内氮质血症明显加重，血尿素氮和肌酐进行性增高。并出现口渴、恶心、厌食、淡漠、嗜睡及扑翼样震颤等肝性脑病的表现。有明显低血钠，可低于125mmol/L。尿钠排出量极低，常低于10mmol/L。可有高血钾。少尿，每天尿量少于400ml，并逐天减少。尿比重正常或增高。部分患者后期发生急性肾小管坏死，尿比重低于正常，镜检可出现明显异常，尿钠排出量增加，可大于40mmol/L，尿内溶菌酶增高(图1)。

(3)氮质血症终末期：尿量明显减少或无尿，深度昏迷及低血压，最后多死于肝功能衰竭、消化道出血，感染及高血钾等并发症。[收起] 本综合征的临床特点是：
1.严重肝病表现 HRS多发生于严重肝病，如急性重型肝炎、肝肿瘤晚期，大多发生于肝硬化末期，所有患者有均腹水，通常有不同程度的门脉高压、黄疸、低蛋白血症。实验室检查显示有不同程度的肝功能异常，可有低钠血症，低血压，严重时有肝性脑病存在。
2.多种诱因的表现 HRS少数在无明显诱因下发生，但大多数都有不同的诱因，如强烈利尿、放腹水及消化道出血，病人可有轻度、中度血压下降，一般没有严重低血压与休克。
3.肾功能受损表现患者一般无慢性肾病史，原先肾功能可完全正常，氮质血症和少尿一般进展较缓慢，肾衰可于数月、数周内出现，但也可于数日内迅速出...[详细]

并发症

并发症为肝功能衰竭、消化道出血，感染及高血钾等。

实验室检查

肝肾综合征的实验室检查特点如下：
1.少尿这一表现常较严重，偶尔轻微。每天尿量＜400～50ml(无尿)。
2.低尿钠在大多数患者中，尿钠水平不到10mEq/L，尿可以是完全无钠的。
3.低钠血症肝肾综合征患者不能有效清除水负荷，特别是缺乏利尿治疗给予水负荷时，低钠血症将逐渐加重。
4.滤过Na排泄分数低于1%，即肾小管功能是正常的，可以重吸收Na。
5.尿pH值常呈酸性，除非在碱中毒患者。
6.尿中可有微量蛋白存在，蛋白尿的出现并不提示肾损加剧。
7.血肌酐浓度升高血肌酐浓度呈进行性升高，但很少达到高水平，...[详细]

其他辅助检查

肝肾综合征患者可以没有明显肾损存在，但亦有文献描述了与肝硬化有关的肾小球损害，这些损害曾一度被认为可能与肝肾综合征有关。
1.光镜检查有关肝硬化相关的肾小球损害的最早报道来自于尸检，自1965年，已有关于肝硬化患者肾小球改变的肾活检报告。
光镜改变主要是肾小球硬化、基底膜增厚、毛细血管壁增厚，偶有细胞增多，由此提出了肝硬化性肾小球硬化症这一术语。肾小球光镜改变是多变的，包括肾小球系膜增生、膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎、弥漫增生性肾小球肾炎和新月体性肾小球肾炎，病变程度从无到硬化性改变。
2.免疫荧光肾活检标本免疫荧光检查发现IgA伴和不伴补体沉积，I...[详细]

诊断

根据病因、病史及临床及实验室检查，HRS的诊断一般不难。诊断的主要标准为：
1.慢性或急性肝病伴进行性肝功能衰竭和门静脉高压。
2.肾小球滤过率减低，血清肌酐水平＞132.6μmol/L或24h肌酐清除率＜40ml/min。
3.无休克、进行性细菌感染和当前或最近使用肾毒性药物的证据。无胃肠道丢失(反复呕吐或剧烈腹泻)或肾性体液丢失(外周水肿的腹水患者体重下降＞500g/d，持续数天，外周水肿的患者体重减轻＞100g/d。
4.在停用利尿剂和以1.5L等渗盐水扩容后肾功能无持续性改善(血清肌酐下降至132.6μmol/L以下，或肌酐清除率升至40ml/m...[详细]

预后

HRS多合并于失代偿性肝硬化和严重肝病，故常先有肝功能衰竭。HRS一旦出现，预后极差，死亡率极高，氮质血症发生后平均寿命少于6周。HRS出现少尿、氮质血症、低血钠、高血钾、低血压、深度昏迷者，罕有存活者。多数死于肝功能衰竭、上消化道出血或严重感染，少数死于肾衰。少数存活者先有肝功能的改善，然后肾功能才逐渐得以恢复。如经治疗后肝病能够迅速改善，或能找出肾衰的诱因并能及时去除者，预后较好。

预防

由于肝肾综合征治疗十分困难，因此积极治疗原发肝脏疾病，防止进一步发展成肝肾综合征显得尤为重要。最根本的预防措施是改善肝脏的损害，加强营养支持疗法，禁止饮酒及应用对肝脏有害的药物，适当应用保肝药物。在治疗中要防止为达到某一目的而导致体循环血液动力学的紊乱。如利尿治疗时要防止有效循环血容量的下降；腹腔穿刺放液时应注意扩容治疗；发现电解质紊乱应及时给予纠正；一旦发现合并感染时，及早使用抗生素。虽然预防肝肾综合征的发生仍然十分困难，但在肝硬化的治疗中，应防止任何原因引起的有效血容量下降，纠正肾脏血液动力学的异常，对于防止肝肾综合征的发生，具有积极的意义。

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