基本信息

概述

性早熟(precocious puberty)指青春期发育过早出现。一般定为男孩在9岁前、女孩8岁前出现青春期发育者。
性早熟可分为真性(又称为中枢性完全性)性早熟和假性(又称为周围性不完全性)性早熟两类。真性性早熟指下丘脑-垂体-性腺轴不适当地过早活跃,导致青春期发育提前出现,其表现与正常的发育期相同,第二性征与遗传性别一致,能产生精子或卵子,有生育能力。假性性早熟为由性腺中枢以外的因素而产生的性激素增多,只有第二性征发育,但生殖细胞并无同步成熟、无生育能力。临床上真性性早熟比假性性早熟多见。

病因

性早熟的病因很多,在临床上以女性GnRH依赖性性早熟较常见(表1)。

发病机制

1.真性性早熟
(1)特发性性早熟:一般为散发性,散发病例以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。本症原因不明,可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去),使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌,而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟。本病女性患者占多数,常在8岁前出现性发育(其顺序为先乳腺发育-出现阴毛-月经来潮-出现腋毛),阴唇发育有色素沉着,阴道分泌物增多。男孩表现为睾丸阴茎长大、阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深、阴茎勃起增加,甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪减少。两性都表现身材骤长、骨龄提前,最终可使骨骺过早融合,使其到成年时其身材反而矮于正常人。病人性心理成熟也早,有些病人可有性交史甚至妊娠史。
患者血清LH、FSH水平增高,同时伴性激素水平增高。如连续多次采血,可发现LH呈脉冲式分泌。特发性同性性早熟是青春期过程的提前,人为的划线通常是以低于正常人群平均年龄2.5岁为界限,女孩在8岁以前,男孩在9岁以前出现性成熟现象,可诊断为性早熟。
在特发性同性性早熟中,散发性病例以女性多见,女∶男约为4∶1。在女性患者中,特发性同性性早熟是肿瘤等器质性性早熟的8.5倍。相反,在男性患者中,器质性性早熟占全部性早熟的50%~60%。特发性性早熟的发病机制未明,推测可能是下丘脑活动提早所致。
家族性特发性性早熟主要累及男性成员,有一些家族数代均有发病,极端的例子甚至在出生时已存在性成熟的体征。遗传方式为限于男性的常染色体显性遗传。导致性成熟的原因是睾丸功能的激活,促性腺激素分泌没有出现青春期的变化。现已有家族性性早熟累及女性成员的病例报道,可能不同的家族具有不同的遗传方式。
特发性真性性早熟是男孩睾丸长大,阴囊皮肤皱褶增加,色素加深,阴茎和阴毛生长,阴茎勃起增多,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪减少。女孩乳腺发育,乳晕和乳头长大,阴唇发育,色素沉着,阴道分泌物增多,阴毛生长,月经来潮。超声波检查可发现卵巢增大。此外,身体直线生长加速,骨龄提前,最终骨骺提前愈合,导致身材矮小。患者的心理、智力和实际年龄相符。
LH和FSH水平增高,如作频繁采血,可发现LH呈脉冲式分泌。性激素水平也相应增高。
当患儿出现性早熟的临床表现时,外周血单次测定睾酮在男性患儿几乎100%增高,测定E2在女性患儿约有50%增高。单纯性激素水平增高不足以证明性早熟的中枢性。证明性早熟的中枢性包括两点:①促性腺激素水平增高,单次测定外周血,FSH增高的几率为80%~100%,LH为20%~70%,这可能与LH分泌呈脉冲方式有关,因此应该多次测定才能作出正确判断。如进行GnRH兴奋试验,性早熟患儿LH的分泌反应比同龄性未发育儿童高。②性腺长大,睾丸的大小通过触诊即可作出判断,而卵巢则需要借助B超检查才能达到目的。其次是排除中枢神经系统器质性疾病。脑脊液检查,颅脑CT扫描或磁共振成像(MRI)有助于排除颅脑内疾病,如果证明性早熟的中枢性,又排除颅内病变和其他病因,即可诊断为特发性同性性早熟。
家族性男性性早熟患者有阳性家族史,患者均为男性。男性[收起]
1.真性性早熟
(1)特发性性早熟:一般为散发性,散发病例以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。本症原因不明,可能由于某些原因使下丘脑对性腺发育的抑制失去控制(如下丘脑后部对下丘脑前部的阻遏作用失去),使GnRH及垂体促性腺激素过早分泌,而导致下丘脑-垂体-性腺轴的超前启动而引起性早熟。本病女性患者占多数,常在8岁前出现性发育(其顺序为先乳腺发育-出现阴毛-月经来潮-出现腋毛),阴唇发育有色素沉着,阴道分泌物增多。男孩表现为睾丸阴茎长大、阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深、阴茎勃起增加,甚至有精子生成、肌肉增加、皮下脂肪减少。两性都表现身材骤长、骨龄提前,...[详细]

临床表现

1.真性性早熟
(1)特发性性早熟:一般为散发性,以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。病因不明,女性常在8岁前出现发育,其顺序为先乳腺发育→出现阴毛→月经来潮→出现腋毛,阴唇发育(有色素沉着),阴道分泌物增多。
男性在9岁前出现性发育,睾丸、阴茎长大,阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深,阴茎勃起增加,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪减少。
两性都表现为身材骤长,骨龄提前,最终可使骨骺过早融合,使成年身高变矮。性心理成熟也提前,少数可有性交史或妊娠史。
(2)中枢神经系统疾病所致性早熟症:其临床表现与特发性者相似,仅本型同时可能具有神经系统器质性病变相关的表现。鉴别主要靠颅X线、CT、MRI等检查。
(3)原发性甲状腺功能减退症(甲减)伴性早熟症:少数幼儿期前患甲减者可伴性早熟,可能由于甲状腺激素水平降低,负反馈减弱,使下丘脑TRH分泌增多,而TRH不仅刺激垂体分泌TSH增多,也刺激PRL、LH和FSH分泌增多,导致性早熟。
(4)多发性骨纤维异样增殖症(Albright syndrome)伴性早熟:患者有骨骼发育不良,躯干皮肤有棕色色素斑,常伴性早熟。病因不明。好发于女孩,男孩极少。其性发育顺序与正常不同:正常发育常为先乳房发育→阴毛生长→月经来潮,而本病是先有月经来潮(生殖器官发育已成熟),再有乳腺发育。
(5)Silver综合征伴性早熟:本征为矮小症,先天性半身肥大伴性早熟。出生时生长激素水平正常,但以后若给予大量生长激素治疗,可见身高增长迅速加快,推测与靶细胞对生长激素的敏感性低有关。本征性早熟的特征为骨龄与性发育相比明显延迟。
(6)Williams综合征伴性早熟:本征伴有许多器官发育畸形,尤其是动脉狭窄的遗传缺陷性疾病。其遗传缺陷为7q11.23位点中有LIMK1.WBSCR1.WBSCR5.RFC2和弹性蛋白基因等16个基因缺失。临床表现为智力迟钝、学习障碍、认知和个性特殊,常伴性早熟。鉴别诊断依据基因缺失的检测。
(7)睾丸中毒症伴男性性早熟:本病又称家族性男性非促性腺激素依赖性性早熟伴Leydig细胞和生殖细胞发育提前症。患者表现为阴茎增大,有的出生时即有肥大的阴茎。睾丸的Leydig、Sertoli细胞提前成熟并有精子生成,有时伴Leydig细胞增生。患儿的纵向生长和骨龄提前,肌肉发达,有阴茎勃起和排精者可有生育能力。少数成人患者精子生成障碍。绝大多数为家族性发病,少数为散发性。其病因为LH/HCG受体基因(2p21)发生错义突变。
(8)先天性肾上腺皮质增生症治疗后引起性早熟:先天性肾上腺皮质增生症如11-β羟化酶和21-羟化酶缺陷症患者,经糖皮质激素或同时盐皮质激素治疗后,血浆ACTH水平受抑制,肾上腺产生的性腺类固醇减少,但由于此期延误诊断和治疗,患者骨龄提前,如已达到青春期启动的界限值,患者可出现下丘脑-垂体-性腺轴功能的激活,引起性早熟,同样,以往曾用性腺类固醇治疗的患者也可如此。
2.假性性早熟 假性性早熟的临床表现与真性相比最主要的区别在于其性发育、成熟属于不完全性,即仅表现为某些副性征的发育表现,但无生殖细胞(精子和卵泡)成熟,无生育能力。[收起]
1.真性性早熟
(1)特发性性早熟:一般为散发性,以女性多见(女∶男约为4∶1)。少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。病因不明,女性常在8岁前出现发育,其顺序为先乳腺发育→出现阴毛→月经来潮→出现腋毛,阴唇发育(有色素沉着),阴道分泌物增多。
男性在9岁前出现性发育,睾丸、阴茎长大,阴囊皮肤皱褶增加伴色素加深,阴茎勃起增加,甚至有精子生成,肌肉增加,皮下脂肪减少。
两性都表现为身材骤长,骨龄提前,最终可使骨骺过早融合,使成年身高变矮。性心理成熟也提前,少数可有性交史或妊娠史。
(2)中枢神经系统疾病所致性早熟症:其临床表现与特发性者相似,仅本型同时...[详细]

并发症

目前暂无相关资料

实验室检查

1.性激素和促性腺激素测定 性激素和促性腺激素的分泌有明显的年龄特点。2岁前男、女儿童血中FSH,女童血中雌二醇和男童睾酮含量皆较高,而2岁后明显下降,至青春期开始后再度升高。青春发育开始前男童血睾酮<1.75nmol/L,雌二醇<37.5pmol/L;女童睾酮<0.7nmol/L,雌二醇<75.0pmol/L。真性性早熟时,LH、FSH升高,并有周期性变化,未完全建立周期性反馈关系之前出现昼夜波动,夜间睡眠时升高。特发性性早熟患儿血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均较正常同龄儿升高,但由于正常高限与病理性低限有重叠现象,无严格的界限,故其诊断参考价值较少(尤其是早期)。必要时测定DHEAS、孕酮、17-羟孕酮、HCG。DHEAS与实际年龄和骨龄的关系能反映肾上腺功能初现,有助于真性性早熟的诊断。当促性腺激素未升高,而雌激素升高时应考虑卵巢或肾上腺肿瘤,若雄激素明显升高应考虑有异源性HCG分泌,血孕酮升高提示为黄体瘤,常见性早熟的生殖激素变化见表2。

2.GnRH或氯米芬兴奋试验 可了解下丘脑-垂体的功能状态。
(1)GnRH兴奋试验:真性性早熟注射GnRH后30min即见LH、FSH较基础值增高2倍或更高,而假性性早熟和下丘脑-垂体-性腺轴功能尚未完全成熟的真性性早熟,无反应或反应低下。乳腺过早发育者,该试验的反应为FSH峰值明显升高,而LH反应不明显,过去认为单纯促LH的反应情况,可鉴别单纯乳腺过早发育与中枢性性早熟。近年研究发现4岁以下单纯乳腺过早发育的婴幼儿,该试验LH反应高峰值可>20 U/L,因而认为4岁以下的婴幼儿不能单凭LH反应情况来鉴别单纯乳腺过早发育与中枢性性早熟,而要结合FSH对GnRH刺激的反应性进行判断。一般认为中枢性性早熟,GnRH刺激后LH/FSH>1,而单纯性乳腺早过发育,LH/FSH<1。
(2)氯米芬兴奋试验对判断下丘脑-垂体-性腺轴成:熟与否有一定价值,但目前已较少应用,试验前测FSH、LH作为基础水平,随后服用氯米芬100mg,连续5天,第6天复测FSH、LH后,若较基础值升高50%,说明下丘脑-垂体-性腺轴成熟。有助于鉴别真性与假性性早熟。
3.尿17-酮测定 先天性肾上腺皮质增生或肾上腺癌患者,尿17-酮增加,可行地塞米松抑制试验,肾上腺癌患者尿17-酮增加不能被小剂量地塞米松抑制。先天性肾上腺皮质增生按不同类型有血浆17-羟孕酮升高,血浆11-去氧皮质酮升高,尿孕三醇增加。[收起]
1.性激素和促性腺激素测定 性激素和促性腺激素的分泌有明显的年龄特点。2岁前男、女儿童血中FSH,女童血中雌二醇和男童睾酮含量皆较高,而2岁后明显下降,至青春期开始后再度升高。青春发育开始前男童血睾酮<1.75nmol/L,雌二醇<37.5pmol/L;女童睾酮<0.7nmol/L,雌二醇<75.0pmol/L。真性性早熟时,LH、FSH升高,并有周期性变化,未完全建立周期性反馈关系之前出现昼夜波动,夜间睡眠时升高。特发性性早熟患儿血清FSH、LH、睾酮及雌二醇含量均较正常同龄儿升高,但由于正常高限与病理性低限有重叠现象,无严格的界限,故其诊断参考价值较少(尤其是早期)。必要时测定DHEAS...[详细]

其他辅助检查

1.左腕部X线照片测定骨龄,骨龄超过实际年龄2岁以上者考虑为性早熟,骨龄延迟者提示甲状腺功能低下。
2.蝶鞍X线照片、眼底、视野检查等,有助于了解有无颅内病变,鞍上钙化提示颅咽管瘤,松果体钙化并蝶鞍扩大、变形提示颅内肿瘤,颅内肿瘤可引起眼底视盘水肿和视野改变。
3.脑电图、脑地形图脑器官性病变时,常有异常改变,部分特发性性早熟患儿,脑电图出现弥漫性异常,包括不正常的慢波伴阵发性活动以及尖波、棘波等改变。
4.腹部和盆腔B超检查,可了解肾上腺和卵巢、子宫大小及形态,以及卵巢情况。
5. CT和MRI检查 CT和MRI头部检查可了解颅内病变,特别有助于明确颅内肿瘤,对于排除继发性真性性早熟亦有重要价值,而特发性真性性早熟上述检查均正常。对于鉴别肾上腺肿瘤及卵巢肿瘤也有重要价值。有人在用MRI诊断中枢性性早熟时,根据垂体上部表现凹面程度进行分级(1级明显凹陷,2级轻度凹陷,3级扁平,4级轻度凸出,5级明显凸出),认为垂体分级对青春期前期儿童性早熟诊断有重要价值,4级以上者可高度怀疑中枢性性早熟可能。[收起]
1.左腕部X线照片测定骨龄,骨龄超过实际年龄2岁以上者考虑为性早熟,骨龄延迟者提示甲状腺功能低下。
2.蝶鞍X线照片、眼底、视野检查等,有助于了解有无颅内病变,鞍上钙化提示颅咽管瘤,松果体钙化并蝶鞍扩大、变形提示颅内肿瘤,颅内肿瘤可引起眼底视盘水肿和视野改变。
3.脑电图、脑地形图脑器官性病变时,常有异常改变,部分特发性性早熟患儿,脑电图出现弥漫性异常,包括不正常的慢波伴阵发性活动以及尖波、棘波等改变。
4.腹部和盆腔B超检查,可了解肾上腺和卵巢、子宫大小及形态,以及卵巢情况。
5. CT和MRI检查 CT和MRI头部检查可了解颅内病变,特别有助于明确...[详细]

诊断

必须根据详细的临床资料和必要的实验室检查排除下丘脑、垂体、性腺和肾上腺器质性病变。实验室检查应首先确定性早熟是否为促性腺激素依赖性,LH/FSH脉冲性分泌有助于两者的鉴别。
影像学检查主要用于寻找垂体和性腺的肿瘤。如无器质性病变可查,可继续追踪观察,但应排除LH受体基因突变可能。
非促性腺激素依赖性性早熟(gonadotropin independent precocious puberty)的病因主要在性腺和肾上腺。因分泌过量性腺激素所致,但必须注意,有些性腺肿瘤也和下丘脑错构瘤一样,可自主合成和分泌促性腺激素。
[收起]
必须根据详细的临床资料和必要的实验室检查排除下丘脑、垂体、性腺和肾上腺器质性病变。实验室检查应首先确定性早熟是否为促性腺激素依赖性,LH/FSH脉冲性分泌有助于两者的鉴别。
影像学检查主要用于寻找垂体和性腺的肿瘤。如无器质性病变可查,可继续追踪观察,但应排除LH受体基因突变可能。
非促性腺激素依赖性性早熟(gonadotropin independent precocious puberty)的病因主要在性腺和肾上腺。因分泌过量性腺激素所致,但必须注意,有些性腺肿瘤也和下丘脑错构瘤一样,可自主合成和分泌促性腺激素。...[详细]

治疗

1.真性性早熟的治疗
(1)甲羟孕酮(甲孕酮)或氯地孕酮:可直接抑制下丘脑GnRH脉冲发生器和垂体促性腺激素的释放。此外,可能对靶组织的性腺类固醇受体也有抑制作用。剂量为4~8mg/d,对性器官发育有抑制作用。其缺点为对骨龄发育加速无影响,长期应用可导致性腺类固醇的靶器官萎缩,停药后月经恢复慢。由于此药有类皮质激素作用,可引起体重增加、高血压和类Cushing综合征。动物实验发现可诱发乳腺癌。Ishii等报道,用醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)每天110~170mg/m2长期口服,同时加用或单用醋酸布舍瑞林(Buserelin acetate)700~900μg/m2,鼻内喷雾,使GnRH依赖性性早熟男孩在15.3岁时达到170cm身高,这说明用GnRH类似物亦可治疗GnRH依赖性性早熟。
(2)环丙孕酮(赛普龙,Cyproterone acetate):这是孕激素的衍生物,既能与雄激素受体结合,在受体水平阻断睾酮和DHT的作用,又能竞争性地阻断垂体的GnRH受体,抑制促性腺激素的合成与释放。本药最早用于治疗前列腺癌,1962年用于治疗性早熟。口服每天剂量70~100mg/m2,或用肌注100~200mg/m2,每2~4周1次。对性器官成熟有明显抑制作用,对骨龄加速的抑制作用不肯定。副作用除可有头痛、疲乏、失眠、恶心外,对ACTH分泌也有抑制作用,因而长期用药要观察肾上腺皮质功能的变化。
(3)GnRH激动剂(GnRH-A):GnRH是一单链10肽结构,通过改变部分氨基酸结构产生的类似物,其生物效能比原型分子强几倍至数10倍。GnRH的生理作用有剂量的双重性,小剂量脉冲式注射时对垂体促性腺激素起兴奋作用,连续大剂量注射起抑制作用。利用此原理临床上用GnRH激动剂治疗性早熟。目前临床应用较多的有布舍瑞林,每天10~20μg/kg,皮下注射或600μg鼻吸,每6小时1次。戈那瑞林(促黄体激素释放因子Deslorelin),每天4~10μg/kg,皮下注射。或每天LRFA 4μg/kg鼻吸入。一般GnRH激动剂注射后在数天内可使GnRH、睾酮、E2水平出现暂时性升高。1周后逐步下降到青春期前水平,渐至睾酮、雌激素完全被抑制。治疗6个月后生长速度可下降至5~6cm/年。第二性征发生改变,女孩乳腺缩小、阴毛减少、月经减少,男孩睾丸缩小、阴毛变稀少、阴茎勃起减少。长期应用未发现明显副作用,但到青春期年龄就应停止使用。
现又有应用GnRH拮抗剂类似物治疗者,可使性激素水平迅速下降(避免了GnRH-A用药后的刺激相),疗效更好。
对于Albright,综合征患者,目前认为并非是由于性腺中枢提早启动的真性性早熟,用此类药无效。此外,家族性男性性早熟用GIRH-A无效,可用螺内酯(安体舒通)和睾丸酮内酯(一种芳香化酶抑制剂)联合治疗。
(4)酮康唑(Ketoconazole):可用于男性特发性性早熟用GnRH-A治疗无效者。该药主要影响类固醇17~20裂解酶,从而干扰睾酮生成。每天200~600mg,分2~3次口服。
(5)达那唑([收起]
1.真性性早熟的治疗
(1)甲羟孕酮(甲孕酮)或氯地孕酮:可直接抑制下丘脑GnRH脉冲发生器和垂体促性腺激素的释放。此外,可能对靶组织的性腺类固醇受体也有抑制作用。剂量为4~8mg/d,对性器官发育有抑制作用。其缺点为对骨龄发育加速无影响,长期应用可导致性腺类固醇的靶器官萎缩,停药后月经恢复慢。由于此药有类皮质激素作用,可引起体重增加、高血压和类Cushing综合征。动物实验发现可诱发乳腺癌。Ishii等报道,用醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)每天110~170mg/m2长期口服,同时加用或单用醋酸布舍瑞林(Buserelin acetate)700~900μg...[详细]

预后

假性性早熟只有第二性征发育,无生育能力。

预防

特发性性早熟一般为散发性,少数可呈家族性(可能属常染色体隐性遗传)。可做遗传基因方面检查,及时发现。