米国研究发现与腹主动脉瘤风险增加相关的新基因

米国大数据研究发现与腹主动脉瘤风险增加相关的新基因

武汉协和医院主院区血管外科：林擒、Laura、Lyu（吕平）

米国心脏协会(AHA)宣布，医学博士德里克·克拉林(Derek Klarin)等人在《循环》杂志(Circulation)上发表了一项研究，发现了14个与腹主动脉瘤(AAA)风险增加有关的新基因。AHA表示，之前的研究已经在人类基因组中发现了10个与潜在风险相关的位点。

该研究的高级研究员，医学博士Philip S. Tsao在AHA声明中评论说：这些新信息可以增强筛选方案，并帮助识别有AAA风险的个体。Tsao博士是斯坦福大学医学院的心血管医学教授，也是加州帕洛阿尔托的VA帕洛阿尔托流行病学研究和基因组学信息中心主任。

据AHA称，研究人员使用了世界上最大的遗传生物库，即“百万退伍军人计划”（Million Veteran Program），在超过7500例AAA病例和172,000例没有这种情况的退伍军人中测试了大约1800万个DNA序列变异。百万退伍军人计划于2011年创建，旨在研究基因如何影响米国退伍军人的健康。

该研究考虑了血压的影响，发现舒张压升高10 毫米汞柱（mm Hg）的遗传易感性增加了患病风险。Tsao博士说：我们感到惊讶的是，舒张压相对于收缩压在AAA的发生中可能更有意义。

数据还显示，24种遗传风险变异中有19种会增加身体其他部位罹患动脉瘤的风险。

研究人员创建了一个多基因风险评分，以帮助确定更有可能发展为AAA的人群，而不考虑已知的风险因素，如吸烟和家族史。

研究人员指出，由于数据库主要包括欧洲血统的退伍军人，所以研究结果有限。他们建议，随着基因技术的进步，研究应该包括更多来自不同背景的人的样本，以限制在精准医疗中出现种族差异的机会，AHA在其公告中报道。

百万退伍军人计划中腹主动脉瘤的遗传结构

背景：腹主动脉瘤(AAA)是心血管疾病死亡的重要原因;然而，其遗传决定因素仍未完全确定。总共，10个先前确定的风险位点解释了AAA遗传力的一小部分。

方法:我们进行了全基因组相关性研究在百万退伍军人计划测试≈1800万欧洲血统退伍军人中具有AAA的DNA序列变异(7642例和172 172例对照)，其中独立复制的有4972例和99 858例对照。然后我们使用孟德尔随机化检查了血压对AAA的因果影响。我们检查了AAA风险变异与下肢、大脑和髂动脉床动脉瘤的关系，并衍生出一个全基因组多基因风险评分(PRS)来确定具有更大疾病风险的人群子集。

结果：通过全基因组关联研究，我们确定了14个新的基因位点，使已知的显著AAA基因位点总数达到24个。在我们的孟德尔随机分析中，我们证明，一个遗传性增加10毫米汞柱的舒张压(比值比，1.43 [95% CI, 1.24-1.66];P = 1.6×10[−6, 上标])，而不是收缩压(比值比，1.06 [95% CI, 0.97-1.15];P = 0.2)，可能与AAA的发展有因果关系。我们观察到24个AAA风险变异中有19个与至少1个其它血管区域的动脉瘤相关。一个29种-变异PRS与AAA密切相关（比值比[PRS', 下标] 1.26[95% CI, 1.18-1.36]; P[PRS, 下标]=2.7×10[-11, 上标] PRS中每个SD增加），独立于家族史和吸烟危险因素（比值比[PRS+家族史+吸烟’, 下标] 1.24 [95%CI, 1.14–1.35]; P[PRS, 下标]=1.27×10[−6, 上标]）。使用这种PRS，我们确定了比筛选试验（用于指定当前指南）中观察到的AAA患病率更高的人群子集。

结论:我们确定了新的AAA基因与治疗意义的关联，并确定了一个不依赖家族史的AAA基因风险显著增加的人群子集。我们的数据表明，一旦基因分型的成本与超声筛查的成本相当，扩大现有筛查指南以识别高多基因AAA风险人群的检测，将在合理的成本下显著提高目前筛查的产量。

临床视角

什么是新的信息?

•一项全基因组腹主动脉瘤(AAA)相关性研究进一步确定了常见遗传变异在疾病易感性中的作用。

•孟德尔随机分析支持吸烟因素和舒张压在AAA发病机制中的因果作用。

•基于29个全基因组AAA风险变异的多基因风险评分与AAA密切相关，独立于家族史和其他6个临床风险因素。

临床意义是什么?

•这些结果强调了新型AAA基因与治疗意义的相关性，包括LPA和PCSK9。

•舒张压，而不是收缩血压，可能是更重要的AAA的发病机制。

•多基因风险评分分析可以确定一个显著增加AAA遗传风险的人群子集，不依赖家族史；扩大目前的筛查指南，包括检测高多基因AAA风险的人群，值得进一步的研究，特别是一旦基因分型成为医疗保健系统的标准，并且可以以名义成本进行。