氯氮平使用十大问题汇总

1、一般信息浙江省人民医院精神卫生科谭云飞

氯氮平是第一种旨在治疗精神分裂症而研发的第二代抗精神病药。

氯氮平在欧洲已使用了数十年。上世纪70年代中叶，有报告称该药可引发粒细胞缺乏症，此药随即被撤市。直到80年代末期，氯氮平方获准于美国使用，但FDA对该药的应用进行了限制，要求在使用过程中密切监测，并将其应用限定为难治性精神分裂症。近年来，FDA批准氯氮平用于降低自杀风险，使用对象为那些反复出现自杀行为，被判定存在慢性自杀风险的精神分裂症及分裂情感性障碍患者。

临床实践中，氯氮平还被超适应征应用于其他精神障碍，例如对其他治疗手段应答不佳的双相障碍、分裂情感性障碍及精神病性抑郁。

2、美国如何管理其使用？

使用氯氮平时须密切监测患者的白细胞情况，以确保患者在出现粒细胞缺乏症的苗头时得以快速中止治疗。在美国，氯氮平的4家生产企业必须拥有一个处于运转中的登记注册部门，该机构必须在患者服用氯氮平时追踪其血象；药房成为连结患者及其主管医师与药企的纽带，负责每周报告患者的白细胞情况。对于那些既往由于白细胞计数下降或粒细胞缺乏而中断氯氮平治疗的患者，一个国家级的数据库均记录在案：这些患者今后再也不能使用氯氮平，无论公司或系统作何努力。

更多信息请查看副作用章节。

3、推荐起始剂量及滴定方法？

氯氮平推荐起始剂量为睡前服用25mg，在前2-3周内缓慢加量，每4-5天增加25-50mg，直到200mg/d。若有必要，可继续滴定加量至300-600mg/d。剂量较高时，拆为一天两次服用或有助于减轻某些副作用。在美国，氯氮平的中位剂量接近600mg/d，一些患者可能需要更高的剂量，但不应超过900mg/d。

对于反复出现自杀行为的患者而言，氯氮平剂量与治疗精神分裂症及分裂情感性障碍时相仿。

4、重要副作用？

氯氮平最常见及造成困扰的副作用包括镇静；胃肠道不适，如恶心、绞痛、烧心感及腹泻；流感样症状；流涎过多，尤其在夜间。该药具有较强的抗胆碱能效应，进而可造成一系列相关副作用，包括视物模糊、口干、便秘及排尿困难。老年人对抗胆碱能不良反应尤其敏感。一般而言，当患者对药物逐渐耐受后，上述副作用可逐渐消失。

▲ 镇静：鉴于氯氮平可导致困倦及镇静，损害身体协调及精神警觉性，患者应避免从事具有潜在危险性的活动，如驾驶或操控机械，直到确保药物副作用不至于影响其进行上述活动的能力。

▲ 体重增加：大部分使用氯氮平的患者均会出现。对于一部分患者而言，这一副作用较为显著，构成问题。对食欲的刺激及过度进食可能是导致患者体重增加的主要原因。使用氯氮平治疗期间，须密切监测体重；一旦出现体重增加，即应启动饮食及锻炼干预项目。

▲ 血糖异常：SGAs往往与血糖调节异常相关。氯氮平可升高血糖，在某些个案中可能导致糖尿病。尽管糖代谢异常和糖尿病往往与体重增加相关，但一些患者可能在体重未明显增加的情况下发展为糖尿病。体重增加较多的患者对药物的代谢副作用更为易感。服用氯氮平的患者，尤其是具有糖尿病家族史者，应对这一副作用有所警觉，并在服药期间定期监测血糖。

▲ 直立性低血压：氯氮平可阻断姿势改变所引发的代偿反应（血管收缩），导致血压的一过性下降，引发头晕。应教育患者，尤其是老年人及同时服用降压药的患者勿起身过猛，以允许身体逐渐适应姿势改变。

▲ 惊厥：氯氮平可诱发惊厥；当药物剂量较高，以及患者存在惊厥史或其他素因时，惊厥风险升高。这一副作用呈剂量相关性，剂量＞600mg/d时风险升高。既往存在癫痫史的患者并非氯氮平治疗的较好人选，除非其症状在抗惊厥治疗后已得到良好的控制。

▲ 粒细胞缺乏症：使用氯氮平时的一个重大顾虑。在美国，这一副作用的发生率约为1.2%。患者首先出现白细胞总数的下降，可能降至几乎无法检出；作为白细胞的一种，粒细胞计数也在下降，导致机体免疫功能受损，患者更易出现一些威胁生命的感染。

目前尚无手段确定，使用氯氮平的患者中有哪些对粒细胞缺乏症更为易感。因此在美国，使用氯氮平时需要每周监测白细胞计数，一旦出现粒细胞减少的最早期征象，治疗立即终止。监测系统要求每周获取患者的血样，而药房也只开一周的药量；若患者已连续用药6个月而未曾中断，监测频率则降至每两周一次，患者每次即可开出两周的量；若连续使用12个月而未中断，监测频率则降至每四周一次，患者可开出一个月的量。

▲ 心肌炎：针对使用氯氮平患者的汇总数据显示，该药可能与心肌炎风险的升高相关。这一副作用可能致命，其症状主要包括胸痛、气短、心悸等，通常发生于氯氮平治疗开始后的一个月内，但也有例外。生产厂商被要求设置标签，就这一副作用警告临床医师，提醒使用氯氮平的患者及时报告心肌炎体征及症状，一旦出现可疑的苗头，即刻中止治疗。

▲ 恶性综合征（NMS）：相当少见，但相当严重，若治疗不及时可能致命。相比于经典抗精神病药，与氯氮平相关的NMS症状相对较轻，但早期识别及干预仍具有重要意义。

5、安全性优势？

▲ 锥体外系反应（EPS）：相比于经典抗精神病药，氯氮平的一个优势在于极少引发EPS。

▲ 迟发性运动障碍（TD）：氯氮平几乎从不导致TD；除此之外，TD患者甚至可从氯氮平治疗中获益：该药可逆转经典抗精神病药所导致的运动障碍症状。

6、妊娠/哺乳安全性如何？

氯氮平是唯一一种妊娠安全分级为B级的常用抗精神病药。动物研究并不总能预测人类的情况，而目前尚无足够的、对照设置良好的人类研究。因此，使用氯氮平时权衡利弊仍是必需的。怀孕或即将怀孕的患者应就此话题与医生展开探讨。部分患者在停药后可能复发，此时可能需要重新用药，或换用另一种药物。

正在哺乳中的母亲不应服用氯氮平，因为小量药物可能通过乳汁进入胎儿体内。若停药不现实，那么患者不应开始哺乳，已开始的哺乳则应中断。

（来源：《中国精神分裂症防治指南》第二版）

7、与哪些物质联用时应小心？

氯氮平可能与一些药物发生相互或协同作用，进而导致血药浓度的改变，造成不良后果：

▲ 卡马西平：该药与其他可能导致白细胞减少的药物一样，均不应与氯氮平联用，否则可能升高粒细胞缺乏症的风险。除此之外，卡马西平还可显著降低氯氮平的血药浓度，影响其疗效。

▲ 降压药：氯氮平与降压药联用时，直立性低血压的风险可能升高；

▲ 抗组胺药，镇静剂，麻醉镇痛剂：中枢抑制作用可能发生叠加，镇静症状加剧，损害患者功能；

▲ SSRIs：氟西汀、西酞普兰、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀可升高氯氮平的血药浓度，后者的疗效及副作用均可能增强。当开始或停止使用SSRIs时，氯氮平的剂量或需进行相应调整。

▲ 咖啡因：咖啡、可乐及非处方药中的咖啡因可能升高氯氮平的血药浓度，进而升高副作用的风险。若可疑存在上述相互作用，应避免摄入咖啡因。

▲ 乙醇：可能损害思维、判断及协调能力，故使用氯氮平时应避免饮酒。

▲ 烟草：多环芳香烃为肝药酶诱导剂，可加速氯氮平代谢，降低血药浓度。

8、过量安全性？

氯氮平过量的中毒症状包括意识混乱、大量流涎、低血压、心律不齐及惊厥，转归取决于被消化的药物剂量及药物联用情况。氯氮平具有较强的抗胆碱能效应，患者可出现腹泻、体温升高、瞳孔扩张、心率加快、谵妄、幻觉及呼吸功能衰竭。

任何可疑的药物过量均应视为急症，包括氯氮平。另外，应试图获取患者吃剩的药物包装，以估计患者所服用的剂量。

9、漏服一次怎么办？

▲ 若距下次服药时间尚早，应在意识到漏服后尽早补上应服的剂量；

▲ 若已接近下一次服药时间，则跳过本次剂量，继续常规服药。勿服用“双份”的剂量。

10、饭前还是饭后吃？

氯氮平的吸收代谢受食物影响较小，饭前饭后服用均可。

参考资料：1、氯氮平片说明书；2、Chew RH, Hales RE, Yudofsky SC: What Your Patients Need to Know About Psychiatric Medications, Second Edition. Washington,DC, American Psychiatric Publishing, 2009

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