乳管镜的临床应用与进展

安徽医科大学第一附属医院普外科　

王　　劲

乳头溢液是乳腺疾病的三大常见症状之一,多种乳腺的良恶性疾病均可表现为乳头溢液,发生率约3%～8%。引起乳状溢液的原因除全身性疾病、垂体肿瘤、药物等外,多数溢液为乳腺本身病变所致。多年来,对引起乳头溢液的诊断仅依赖溢液涂片细胞学检查、选择性乳管造影、钼靶与超声检查等，因缺乏直视手段而使乳管内微小病变的诊断非常困难，加上乳腺区段切检后的微小病灶漏检，使得乳腺外科进一步的治疗决策选择颇为困惑。随着光导纤维、冷光源及影像处理技术的发展，乳管镜应运而生。安徽医科大学第一附属医院乳腺外科王劲

乳管镜一经临床应用即显示出对于乳管内病灶特有的诊断价值，发现多孔或双侧乳腺乳头溢液常是乳腺良性疾病或内分泌疾病所致，单孔血性溢液多见于乳腺肿瘤。约36%～48%的患者病因为乳管内乳头状瘤及乳头状瘤病(1～3) 乳管镜对乳管内隆起性病变诊断的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为95.6%，80.0%，83～97.7%，66.7%，准确性92.5%(1,4,5)。单因素和多因素分析均显示，患者的年龄 > 45 岁、血性溢液及乳房肿块这 3 项因素是乳腺癌发病的高危因素（6）。　乳管镜对乳腺癌诊断的敏感度为82 %(9/11) ,特异度为98.7 %（5）。乳管镜是术前诊断以乳头溢液为表现的乳管内乳头状瘤和乳腺癌的有效手段（7）。

1.　乳管镜的历史沿革

乳管镜又称超细纤维乳管内视镜或纤维乳管镜,是通过超细光导纤维对乳管腔和管壁进行观察的内镜设备,由冷光源、光导纤维、影像监视器、影像记录器等组成,配有不同型号的乳管扩张器和专用活检针。超细光导纤维的研发为乳腺外科提供了直视下观察乳腺导管内病变的可能性。1988年Teboul等使用从关节镜改进的外径1.7 mm的硬管内窥镜,在B超引导下成功地观察到主乳管腔内病变。1989年难波清(Tsumanuma)、莳田用外径0.45 mm的石英纤维内窥镜对乳头内乳管成功地进行了观察。1991年冈崎亮(Okaza-ki)等与藤仓株式会社(Fujikara公司)共同研发了超细纤维乳管内视镜，1992年长濑又对其进行了便于活检的改良，定型为目前使用的乳管镜。新近的乳管镜更增加了活检通道，方便抽吸、冲洗乳管，获取样本，进行细胞学检查等更多分析（28）

乳管镜的光导纤维有多种规格,最常用的外径为0.6～0.7 mm,适用于导管(特别是主导管)内病变的诊断和治疗,外径0.45 mm的主要用于末梢导管疾病的诊断和研究。乳管镜的插入深度与乳房大小、乳管分支情况有关，通常从乳头处乳管开口至乳管末梢约5～6 cm。

2.　乳管镜下乳腺导管微小病变的形态与特征　

乳管分乳头内乳管、主导管、输乳窦(主导管扩张部分),然后导管依次分级为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级导管直至腺泡。乳头内乳管从乳头开口部起至乳头根部约1 cm,主导管大多在距乳管根部3～4 cm处开始分支,一般2～3支,也有4～5支。乳管走行复杂,缺乏规律性。乳管内腔平滑,呈淡黄色或淡红色, 可见毛细血管。主乳管多有轮状皱襞。终末导管指乳管镜难以进入的导管,也称上游小乳管，一般无异常分泌物自上游流下。

2.1  乳腺导管扩张症与乳管周围炎  乳腺导管扩张是浆细胞性乳腺炎的早期病变,表现为导管上皮细胞受导管内脱落上皮细胞与脂质分泌物的刺激,在导管周围组织出现以浆细胞为主的炎性细胞浸润、纤维化。镜下可见主导管及Ⅰ～Ⅱ级导管内有大量白色絮状分泌物,呈片状、絮状或团块状附着于导管壁上或充满管腔；导管壁弹性减退,部分导管增宽；分泌物间可存在 “纤维桥样结构”,偶见片状出血斑。导管炎症明显者,可表现为局部或广泛的充血、渗出,局部狭窄或闭塞（8）。

2.2  乳管内乳头状瘤和乳管内乳头状瘤病

乳管内占位病变29.8%位于主导管，43.9%于一级支，17.5%于二级支，7.9%于三级支，四级支0.9%。距乳头开口平均距离2.7cm（1）。乳管内乳头状瘤的特征是好发于主乳管和Ⅰ~Ⅱ级导管,多呈单发。镜下呈导管内红色、粉红色或红黄白相间的实质性占位, 椭圆或如草莓、桑椹、樱桃状,表面光滑,周围管壁光滑有弹性。乳头状瘤可与乳腺癌并存，故对黄色瘤体而溢液为血性患者还须进一步检查末梢乳管。乳管内乳头状瘤病为癌前病变，好发于乳腺的中、小导管,镜下呈为管壁弥漫性多中心增厚，也可仅表现为有血性分泌物自末梢导管流下。对病变导管灌洗液行细胞学与肿瘤标志物检查、乳腺钼靶摄片，有助于排除乳腺癌（8）。

2.3  乳腺导管内癌

镜下乳腺导管内癌多在主乳管和Ⅰ～Ⅱ级乳管，呈灰白或淡红色不规则隆起, 半球状,表面不光滑,基底有出血或凝血块，周围管壁增粗、僵硬（8）。

3.　乳管镜检查在乳头溢液中的地位

3.1 乳管镜的使用训练

乳管镜的熟巧训练一般需要一定的样本量与时间过程。Zagouri（9）认为利用乳腺癌改良根治术切除标本练习乳管镜操作，一般9～17（中位13）个标本即可进入熟练阶段，20个标本即可达到熟巧水平。Simpson（10）则总结为经6个月时间训练后，扩管成功率95%（63/66），发现病灶83%（52/63），平均耗时5.1分钟。检出乳腺癌4.8%（3/63），其中浸润性导管癌1例，原位癌2例。

3.2乳管镜与选择性乳管造影、高频超声对乳头溢液诊断价值的比较

　　王文生（11）在对175 例乳头溢液病人先行X线下造影检查后再行乳腺导管内视镜检查,以对比乳管内占位性病变的检出率,结果乳腺导管内视镜对乳腺导管内占位性病变的检查阳性率明显高于X 线造影检查（P < 0. 01）。张安秦等（12）在对115 例行乳管镜检查及48 例行乳管造影的病例进行临床对照研究中发现，乳管内视镜对乳管内隆起性病变的诊断敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为95.6%，80.0%，97.7%，66.7%，乳管造影对乳管肿瘤的诊断敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值分别为82.6%，56.0%，63.3%，77.8%，乳管内视镜和乳管造影对乳管内隆起性病变诊断的准确性分别为92.5%和54.1%， 从而认为在乳头溢液的病因诊断乳管内视镜可以取代乳管造影。Dietz 的研究也持相同看法（13）。　　　　马步云等（14）应用高频超声对93例乳头溢液患者进行观察, 并结合手术后病理结果与纤维乳管镜检查进行对比，发现对导管内乳头状瘤，超声与纤维乳管镜的诊断正确率分别为67.86% 、89.29%； 对导管内癌，超声与纤维乳管镜的诊断正确率分别为54.55%、90.91%，认为超声能准确地显示扩张的导管, 但对导管内肿瘤的诊断正确率低于纤维乳管镜, 超声结合纤维乳管镜有可能于术前提供准确的诊断。

3.3 乳管镜与乳头溢液细胞学的比较

　　陆劲松等（7）以乳管镜检查79例乳管新生物时发现，细胞学与乳管镜对管内乳头状瘤及导管内癌的诊断与病理切片诊断符合率分别为20%、75%与60.6%、88.9%，从而认为乳管镜是术前诊断以乳头溢液为表现的乳腺管内乳头状瘤与导管内癌的有效手段。此外，乳头溢液细胞学与乳管镜联合应用可提高检出乳管内占位病变的阳性预测值至86%（1）。

4. 乳管镜在乳头溢液的病因诊断价值

柳光宇等（5）对393 例乳头溢液患者进行乳管内视镜检查,发现乳管镜诊断的敏感度为82 %(9/11) ,特异度为98.7 %。由于乳管镜的定位使得5 例未扪及肿块的患者也顺利的进行了手术活检,且病理证实皆为导管内癌(DCIS) 伴或不伴灶性浸润。因此认为乳管镜对乳腺癌具有早期诊断、定位病灶、引导活检等价值，对于乳管内视镜发现的可疑病灶应尽早取得组织学确诊。  施军涛等（3）分析乳管内视镜检查1337 例临床病理资料,其中478 例经手术得到病理结果，乳管内视镜对导管内乳头状瘤、乳头状瘤病和乳腺癌的病理诊断符合率分别为94.5 %、88 % 和93.6 %。李金锋等（2）在对269 例乳头溢液进行乳管镜检查后发现，乳管内占位性病变129 (48 %) 例,其中导管内乳头状瘤125 (96.9 %) 例,恶性病变4 (3.1 %)例。镜下诊断乳头状瘤与病理诊断符合率为91.9 % ,与乳腺癌的诊断符合率为75 %。余140(52 %) 例为乳腺导管扩张症、乳管炎，由此认为乳管镜检查乳头溢液准确、可靠。

5. 无乳头溢液的乳房疾病的乳管镜诊断

乳管镜并不限于乳头溢液患者的诊断，也可直接用于无乳头溢液、非扩张的乳腺导管的检查（15,16）。李潞安等（17）将乳管镜用于50例不伴乳头溢液的乳腺疾病患者的检查,发现乳腺癌7例,做出了有益的尝试。　　

乳管镜还用于筛选乳腺癌高危人群的辅助检查。方志沂（18）对无乳头溢液的乳腺病患者收集乳腺导管冲洗液CEA 检测时发现，当CEA 的阳性阈值定为20μg/ L 时，CEA 对无乳头溢液乳腺癌诊断符合率为71.8 % ,T0癌诊断符合率为50.0 % ,微小癌诊断符合率为55.6 % 。Sauter（19）于镜下收集非扩张乳管的灌洗样本与自发性乳头溢液样本，将直视观察、病理检查、细胞学检查、上皮细胞泡沫细胞数以及对整倍体、四倍体与S期细胞分数的图像进行联合分析研究。发现联合分析对于预报女性发生乳腺癌具有92% 敏感性与60% 的特异性。

6.乳管镜对手术适应证的影响与微创治疗

乳管镜可直观导管内病变 ,具有操作简便、创伤小的特点（3），利用乳管镜对乳管内占位病灶检出的准确性,可使以乳头溢液为表现而无肿块的乳腺疾病患者的手术指征明确化。于镜下放置定位针定位病灶，对于乳管内良性病变，有利于引导含病灶的乳管段切除术(microdochectomy，切除含病变乳管及其周围1cm组织) （11）。对于乳腺癌，有利于减少病灶的漏检率，为其早期诊断提供了保证（20～23），使保留乳房的乳腺癌根治术、保留乳头的乳腺癌改良根治术及I期乳房成形术等术式得以实施，女性的第二性征与心理受到维护。

乳管镜还使得50%的乳管炎性疾病患者免受手术之苦, 尤其是积乳症及乳管扩张症，降低了不必要手术的例数（15）。部分乳管炎患者经乳管镜检查后乳头溢液还可消失，但其具体机制不详。

张安秦等报道在在乳管镜下微创手术切除乳管内乳头状瘤5例，其采用的方法为：乳管镜进入乳管后，测量病变的位置和大小，如未完全阻塞导管可继续观察下级导管，证实无多发病变后，用细胞活检针(tube curette cytology，TCC)在纤维乳管镜直视下切割微小大导管乳管内乳头状瘤。5例病理证实均为乳管内乳头状瘤。4例直径≤1 mm的病灶，手术获得成功，术后纤维乳管镜下未见隆起性占位，随访1—6个月，未见溢液出现；1例病灶直径2 mm，切割后纤维乳管镜下创面较大，出血较多，视野模糊，随访2个月再次出现血性溢液，行乳腺区段切除。乳管镜下切割乳管内乳头状瘤手术时间短、创伤小，不会影响哺乳功能，恢复快，但是病灶是否完全切除需要进一步观察，如果排除恶变，这种方式的确可以减轻症状。病灶较大的病例不适合此种治疗，对于病理有不典型增生的乳管内乳头状瘤需要常规手术或密切随访较为可靠。

易文君等报道采用乳管镜、B超引导下Mammotome系统切除活检13例乳管内病灶，术前常规检查B超、纤维乳管镜明确手术指征，术中用注水法行纤维乳管镜检查，将纤维乳管镜置于病灶周围并注水，用术中B超检查，在纤维乳管镜、B超联合引导下，应用Mammotome系统切除病灶，该种方法定位准确，肿瘤活检率可达100％，切除范围小，送检组织较开放手术少，手术微创，术后美容效果好，但对于乳管内的弥漫性病变，不适宜采用此类手术治疗（24）。  及经乳管镜下激光或射频消融治疗乳管内良性肿瘤，由于自发性乳头溢液的细胞学诊断有相当的误差，对患者的临床治疗开始前应须有明确的组织学诊断（19），其应用价值尚有待于评价。

7．乳管镜存在的问题与目前评价    

    癌前病变与癌变通常发生在细小外周导管与终末导管腺泡系统，乳管镜因外径及乳腺导管复杂的分支类型限制其进入，从而敏感性降低。人体每个乳头平均有乳管17．5个，明显比开口于乳头表面的乳管数目要多，每个乳头的乳管又有50％管径小于0．5mm，而临床检查过程一般一个乳头仅选择l～2个乳管进行检查，对于口径较细或不伴有乳头溢液的乳管不进行常规检查，无法检查没有开口于乳头表面的乳管，加上乳管内部逐渐分级、走行复杂，以及瘢痕、硬化等造成乳管阻塞，使插入纤维乳管镜的乳管也不能保证被全面检查，而且通过纤维乳管镜也不能看到乳管外的间质情况，这就导致纤维乳管镜检查有漏诊的可能。虽然采用纤维乳管镜辅助的活检技术能够诊断出大多数带有病理性乳头溢液的隐匿性乳腺癌，但即使纤维乳管镜的直视检查下也有部分病例并不能发现明确的恶性形态学改变，而且单独应用纤维乳管镜检查不能对肿瘤进行定性诊断。纤维乳管镜在检查过程中也有一定的并发症发生率，乳腺导管压力过大或光导纤维刺伤导管壁可致乳管破裂，表现为破裂乳管处皮下气肿，检查有握雪感，纤维乳管镜下管腔消失，黄色脂肪充盈视野，检查无法继续，偶有局部感染。另外，在非乳头溢液的乳腺疾病患者中应用乳管镜检查，其敏感性和特异性与其他传统检查方法相比并不出众，因而需要进行前瞻性的多中心研究，来进一步明确纤维乳管镜检查的适应症。

乳管镜作为乳头溢液病因的新技术,有直接在病灶部位取得细胞学甚至组织学材料以及收集乳导管冲洗液供相关检测的优势，有用于乳腺癌的风险评估的前景（25）。有报告早期乳管癌的乳头溢液常规脱落细胞学检查阳性率极低,而乳管镜灌洗检查乳管异常细胞的准确性可达传统针吸细胞学检查的3倍以上。乳管镜下注入生理盐水冲洗乳腺管,检查灌洗液以寻找异常细胞,帮助确定妇女是否属乳腺癌高危人群,从而决定是否需要用三苯氧胺以降低发生乳腺癌风险。如乳腺癌高危妇女标本中只有良性细胞,则每1～3年检查1次。如果发现非典型细胞,可予三苯氧胺,6～12个月后重新检查。这些癌前病变在乳腺X线摄片等方法中是难以发现的。Sauter于镜下收集100例乳头溢液样本与不伴乳头溢液的乳房疾病的乳管灌洗样本，将直视观察、病理检查、细胞学检查、上皮细胞泡沫细胞数以及对整倍体、四倍体与S期细胞分数的图像进行联合分析。结果发现乳管灌洗样本的细胞数明显高于自发性乳头溢液的样本，联合分析对预报女性发生乳腺癌可有92% 敏感性与60% 的特异性（19）。　　

乳管镜配合其它的检查方法以提高对于乳腺癌的检出率。由于导管灌洗液的回收量仅有灌洗量的1/3，尽管乳管镜能看见侵袭性乳癌引起的导管外压迫，但由于14～30%的导管癌没有原位成分，故乳管镜无法直接看到恶性肿瘤（26）。曾健等（27）对76 例乳头溢液患者行细胞学检查, 同时于镜下对溢液乳管异常部位搔刮、 盐水冲洗、收集导管冲洗液行细胞学检查，结果发现以导管冲洗液涂片的有效细胞团较乳头溢液明显增加( P<0.01)，10例早期乳腺癌导管冲洗液细胞学检查的准确性明显高于乳头溢液细胞学检查( P<0.05)，从而认为乳管镜下乳腺导管冲洗液涂片能获得更多的有效细胞团, 使导管冲洗液细胞学检查诊断乳腺恶性病变的准确性提高。此外，方志沂、田立华等认为肿瘤标志物检测有利于筛选乳腺癌高风险人群。方志沂（18）对169 例乳头溢液病人进行乳头溢液中CEA 检测，发现乳头溢液CEA 的阳性阈值定为100μg/ L时 ,对伴乳头溢液的乳腺癌诊断符合率达85.17 %，对T0癌的诊断符合率为86.96 %。田立华等（26）在对110乳头溢液患者检测时，发现乳腺癌患者乳头溢液中CEA、β2－MG和Fer含量明显高于正常对照组（P＜0.01）。Pereira（26）与曾健一致，认为可利用乳管灌洗对检出不典型增生与恶性细胞的有效性，将乳管镜作为在乳腺普查中对乳管灌洗细胞学检查异常者的辅助检查手段。乳管镜下的直视活检可采集足够的细胞学诊断样本以筛查高风险女性，并可减少病理性乳头溢液患者接受乳腺手术的病例数。由于目前乳管镜下的活检是非直视下进行的，故发展直视下活检对于澄清纷争是必要的。　

 Badve（29）认为对乳腺癌风险评估并非一门精确的科学，因为许多乳腺癌患者按Gail预测模型并非高风险人群。乳腺导管灌洗只是在乳腺癌患者中的部分人群有效，尚未证实其有普遍的适应证，在常规应用以前应对其的临床价值进行前瞻性的对照研究。　

乳管镜还可辅助一些非侵袭筛查试验如测量电阻抗或血管温度改变，这些改变可能要较乳房摄片检出乳腺癌提早好几年。将来要开发的乳管镜活检系统，将借助其实时直视活检，与检测恶性肿瘤的分子的[如CEA、成纤维细胞生长因子(bFGF) 、血管内皮生长因子(VEGF) 、BRCA-1等]、基因的标志物联合应用，有望取得与病理学检查同样的准确性。进而，配以射频消融可达成这些病灶的根治性内镜切除。这些用途将促成对导管上皮病变形成行之有效的方法学（30）。

8.纤维乳管镜技术发展方向与展望

    伴随技术的进步和设备的微型化，纤维乳管镜将不断更新换代，所能检查的乳腺区域将不断扩大，使纤维乳管镜能够发挥更高水平的诊断性作用，通过纤维乳管镜联合应用分子标记物诊断，改进纤维乳管镜的活检技术，将使癌前期病变和早期乳腺癌诊断水平得到提高，使非乳头溢液的乳腺疾病患者从纤维乳管镜的检查中受益。在世界范围内，对纤维乳管镜的研究热点也正逐渐从诊断性应用转移到介入治疗性应用，相信新型纤维乳管镜下手术治疗也将成为乳腺导管内治疗的主要方法，逐步取代乳腺导管解剖、区段切除等手术治疗或活检。

[参考文献]