儿童骨质疏松症诊断与治疗

专题笔谈│儿童骨质疏松症诊断与治疗

原创2017-09-20中国实用儿科杂志中国实用儿科杂志

熊丰

中国实用儿科杂志  2017  Vol.32（9）：682-686

摘要

儿童骨质疏松症是一种多因素致病的骨骼疾病，原发性骨质疏松症较少见。随着治疗技术及慢性疾病存活率的提高，继发性骨质疏松症已成为危害儿童健康的严重骨病。由于儿童骨质疏松症的早期临床表现不具特异性，隐匿于基础疾病之中，易被儿科医生忽略，从而导致临床漏诊。目前，国内外对儿童骨质疏松症的发病机制、临床表现、诊断标准、治疗措施及预防均已有一定认识，儿科医师、家长及社会均应重视此类疾病，提高认识，尽早对其给予诊断及治疗。

关键词

儿童；青少年；骨质疏松症；诊断；治疗

作者单位：重庆医科大学附属儿童医院内分泌科，重庆400014

在生长发育期获得的骨量，对个体终生的骨骼健康都非常重要，任何原因所导致的在该阶段骨量的累积不足，均可引起早发的骨量下降及骨质疏松症（osteoporosis）。骨质疏松症是一种多因素致病的代谢性骨病，其特征是骨矿物质密度（BMD）和骨强度明显下降，导致生长落后、乏力、骨痛、脆弱性骨折及骨畸形等临床表现。由于儿童是处于生长中的群体，早期的临床表现不具特异性，目前国际、国内对儿童骨质疏松症的发病机制、诊断标准及评价方法、预防及治疗方案等，不如对成人骨质疏松症的认识那样成熟，需要儿科界更多的临床积累及探索。

1    儿童骨质疏松症临床特点、病因及发病机制

儿童骨质疏松症主要分为原发性及继发性。两者都是通过抑制骨形成、促进骨吸收的机制而致病。

1.1儿童原发性骨质疏松症儿童原发性骨质疏松症（primaryosteoporosis）相对少见，为遗传性疾病，由基因突变所致，其确切的致病机制不完全清楚。该类型骨质疏松症发病早，临床表现轻重不一，通常伴有生长发育迟滞和骨骼畸形。

成骨不全（osteogenesis  imperfacta，OI）是一组罕见遗传性骨病，以低骨量和骨脆性增加为特征，伴有不同程度的骨折、慢性骨痛、蓝巩膜、牙本质发育不良、韧带松弛和听力障碍等临床表现。根据临床表型，OI可分为多种亚型，其中Ⅰ～Ⅳ型为常见类型，均为常染色体显性遗传。Ⅰ型是所有类型中最轻的一型，Ⅱ型是致死性的，Ⅲ型是存活患儿中最严重的类型，Ⅳ型严重程度介于Ⅰ型和Ⅲ型之间。OI最主要的致病机制为编码Ⅰ型胶原蛋白的一组基因突变，涉及Ⅰ型胶原合成、装配、细胞内转运和分泌至细胞外这一过程中的相关基因异常，引起Ⅰ型胶原蛋白结构和数量改变，以及蛋白翻译后修饰，胶原前体不能正常卷曲折叠，从而引起螺旋结构的排列和空间构象异常，以及细胞内转运异常等。其他致病机制还包括高骨转换、成骨细胞功能紊乱、基质异常和骨矿化异常等［1］。

纤维性结构不良（fibrousdysplasia，FD）是一种少见骨骼疾病，其特点为纤维结构替代了正常骨组织［2］。FD可独立致病或与皮肤色素沉着症、高功能性内分泌疾病、多发性骨纤维发育不良（MAS）联合致病。FD的MAS是由于活性G蛋白α亚基的基因突变，导致骨髓基质细胞增生产生异常基质，从而发生骨折、畸形、功能障碍及疼痛。骨质疏松发生在病变严重的部位，表现为不均匀性。特发性青少年骨质疏松症（idiopathicjuvenileosteoporosis，IJO）是原发性骨质疏松症的罕见类型，需要排除性诊断。IJO的典型发病年龄为青春期前2～3年，临床表现为低骨量、骨痛、椎体压缩及长骨干骺端压缩性骨折，少数严重者会发生骨骼畸形。上述症状通常会持续1～4年，进入青春期后能自行缓解［3］。目前，有关IJO的发病机制尚未获得明确结论，对IJO患者的松质骨及皮质骨进行骨组织计量学研究，均发现骨形成降低，尤其是与骨髓腔接触的骨表面的骨形成减慢明显［4］。对IJO患儿的生化指标、骨密度和骨活检的联合研究发现，松质骨骨量减低与骨形成减慢和骨吸收增加均相关。IJO具有青春期自然转归特性，青春期生长突增，需要骨量增加，表明青春期前体内激素水平失衡可能是本病的一个致病因素［5］。此外应用双能X线吸收检测（DXA）技术，发现IJO患儿体内存在肌肉-骨骼联系的紊乱［3］。

2  儿童继发性骨质疏松症

儿童继发性骨质疏松症（secondaryosteoporosis）是指继发于原发疾病及相关治疗等多种因素的骨质疏松症。随着多种慢性系统性疾病治疗技术提高、疾病存活率增加，伴随儿童继发性骨质疏松症的发病率也呈上升趋势。儿童期继发性骨质疏松症比较常见的致病因素有营养性、废用性、激素相关性及药物性。

2.1营养性骨质疏松症骨骼生长需要充足的能量和矿物质，当营养物质不足时，机体不能进行正常的骨矿化，导致骨密度下降。蛋白质缺乏引起胰岛素样生长因子Ⅰ（IGF-Ⅰ）生成不足，使肠道钙磷吸收减少，骨钙化不足。机体缺钙可引起继发性甲状旁腺功能亢进，从而动员骨钙溶解，导致骨量丢失。维生素D缺乏主要通过继发甲状旁腺功能亢进和IGF-Ⅰ分泌减少机制致骨质疏松症。甲状旁腺激素的过多分泌不仅动员骨钙释出，同时还抑制肾小管磷重吸收，激发机体严重钙、磷代谢失调。IGF-Ⅰ的生成减少可抑制钙离子进入骨骼矿化。另外，维生素K缺乏可影响骨钙素的羧化，导致骨量丢失加速［6］。在机体发育时期，骨密度与体重呈正相关，营养不良及低体重可导致骨量降低［7］。

2.2废用性骨质疏松症机械负重和肌肉收缩对骨量维持具有重要作用。机械负重可提高肌肉强度、增加骨转换率、刺激成骨细胞活性、增加骨重建和骨量累积。因机体长期制动，瘫痪儿童骨骼负重缺乏和肌肉收缩减少，机体出现骨量丢失。此外，神经的营养作用缺失、内分泌紊乱也促使了废用性骨质疏松症的发生［8］。有研究显示，骨吸收标志物在瘫痪后第1周开始升高3～6个月达到高峰，12个月后骨量丢失维持于稳定状态［9］。若尽早进行康复锻炼及药物干预，废用性骨量丢失可得到恢复。

2.3激素相关性骨质疏松症骨骼矿化受机体多种激素的调节，当机体内激素波动时可导致骨量的损害。性激素对青春期骨量的累积具有决定性作用，雌激素主要通过作用于骨髓前体细胞直接抑制破骨细胞的分化。雌激素还直接作用于肾脏，提高1α-羟化酶活性，促进1，25-（OH）2D3产生及钙吸收；同时，促进降钙素分泌，增加其血清基础值；还可作用于甲状旁腺，降低甲状旁腺素分泌，抑制骨吸收。雄激素对骨量的作用主要通过促进蛋白合成，促进骨基质合成。性腺功能低下患儿，体内雌、雄激素分泌不足，致使骨吸收增加、钙磷吸收及在骨骼的沉积不足以及骨基质形成不足，导致低骨密度及骨质疏松症的发生。甲状腺激素对维持机体骨密度及骨矿化过程具有十分重要的作用。然而，当甲状腺激素分泌过多时，机体骨转换和骨吸收明显加快。甲状腺功能亢进患儿体内存在过量的甲状腺激素，通过诱导机体分泌细胞因子促进破骨细胞的形成并增加破骨细胞的活性，干扰维生素D的合成及加快肠蠕动，造成肠道钙磷吸收障碍及促使蛋白质分解引起骨基质合成受限，最终导致骨量丢失甚至发生骨质疏松症［10］。甲状腺功能亢进性骨量减少在临床治愈甲亢后1年内，机体BMD恢复正常，不会对骨骼健康造成不可逆的长久影响。

2.4药物性骨质疏松症糖皮质激素是呼吸、肾脏免疫、血液等系统疾病常用药物，其诱导的骨质疏松症是最常见的继发性骨质疏松症。发病机制十分复杂，主要包括以下几个方面。（1）糖皮质激素通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制间充质干细胞向成骨细胞分化、促进成骨细胞和骨细胞的凋亡及抑制成骨细胞功能，减少骨的形成。（2）糖皮质激素通过激活OPG/RANKL/RANK信号通路促进破骨细胞生成和减少破骨细胞凋亡引起骨吸收增加。（3）糖皮质激素干扰骨代谢的调节信号通路，通过抑制Ⅰ型胶原蛋白和骨钙素的转录影响骨骼的矿化。此外，糖皮质激素通过减少肠钙吸收和增加肾小管钙排泄影响钙的代谢过程［11］。另有研究报道，糖皮质激素通过影响性激素及神经-肌肉的功能引起骨质丢失。糖皮质激素主要累及松质骨，因而治疗过程中以发生椎体压缩性骨折最常见。骨量丢失的严重程度与糖皮质激素使用的剂量及疗程相关［12］。儿童自身免疫性疾病接受糖皮质激素治疗1年后，椎体骨折的发生率约为6%。当患儿1年内接受4个疗程以上的糖皮质激素治疗后，相对骨折风险增加约30%，甚至高达两倍。当口服糖皮质激素的疗程在3个月以上或泼尼松等效剂量超过5.0～7.5mg/d时，脆性骨折的风险增加。同时，不同糖皮质激素类型对骨损害严重程度不同，长效较中短效糖皮质激素更易发生骨折及骨坏死［13］。

3  儿童骨质疏松症定义及诊断标准

由于儿童的骨骼处于生长变化时期，尚未达到人生中的峰值骨量，因此，儿童骨质疏松症的准确定义及其诊断标准一直在探索中。

2003年国际临床骨测量学会（ISCD）首次发表了骨密度测量诊断儿童骨质疏松症的指南。ISCD强调，对于20岁以下人群，不宜用世界卫生组织标准诊断儿童骨质疏松症。并指出儿童骨密度应使用Z值（所测值高于或低于同年龄、同性别参照人群的平均骨密度的标准差数，用于儿童骨密度评价）进行描述［14］。

2007年ISCD首次儿科发展共识会议明确了儿童骨质疏松症的定义，指出儿童骨质疏松症的诊断必须同时存在临床骨折史和低骨矿物含量（BMC）或低BMD，重点强调不能单独依据BMD检测来诊断。根据该指南，骨质疏松症的低BMC或低BMD是指经年龄、性别和身材校正后的BMC或面积BMD的Z值≤-2.0；临床骨折史包括1处下肢长骨骨折，或1处腰椎压缩性骨折，或2处上肢长骨骨折［15］。

2013年ISCD第2次儿科发展会议对儿童骨质疏松症诊断标准进行了修订。强调在无局部疾病或高能量创伤时，发现1个或多个椎体压缩性骨折即可诊断为骨质疏松症。此外，若无椎体压缩性骨折，骨质疏松症的诊断需具备临床显著骨折史和BMD的Z值＜-2.0，临床显著骨折史包括10岁内各年龄有2处及以上的长骨骨折，或到19岁期间的任何年龄有3处及以上的长骨骨折［16］。
在2007年ISCD儿科发展共识会议上，明确了DXA为儿童骨密度测定及评价的最优方法。DXA是一种检测不同能量的光子通过软组织和骨骼时衰减量的影像学方法，反映了所测区域内BMC和面积骨密度（aBMD）。具有低辐射剂量、高精确度及可重复性等优点。DXA是各年龄阶段儿童最常用的BMD检测技术，也是国际惟一认可的BMD检测方法。

4  儿童骨质疏松症治疗

迄今，还没有儿童骨质疏松症治疗指南，具体方案不像成人骨质疏松症那样明确。儿童骨质疏松症治疗的最根本目的为预防骨折和改善低BMD，总体治疗包括运动和药物干预。

运动是儿童骨质疏松症预防及治疗的重要措施。儿童时期是骨骼发育的关键时期，在此时期进行适当的运动锻炼，不仅可以改善骨组织血液循环，增加钙磷沉积，促进骨塑建，还能增加骨和骺软骨骨板生长所需的压力和张力的刺激作用，促进骨骺软骨骨板的增长，加速骨生长。治疗儿童骨质疏松症的最佳运动方式为负重运动，中等强度的运动对骨质疏松症的治疗效果最好。运动时间和频率并没有统一标准，一般以能够耐受、次日不感疲劳为度［17］。以儿童耐受的运动方式、运动强度及运动时间和频率进行锻炼，才能改进低骨密度状态。

药物治疗通常先补充适量的钙和维生素D，部分严重骨质疏松症可选用抗骨吸收及骨转换抑制剂药物。钙剂是治疗骨质疏松症的理想药物。每日口服摄入的钙对于保持人体内环境稳定及促进骨重建和增长至关重要。0～1岁婴儿每日从母乳中吸收的钙大约225mg，而我国的推荐摄入量是400mg/d；对1～3岁、＞3～6岁、＞6～10岁、＞10～14岁儿童每日推荐摄入量则分别为600、800、800、1000mg/d；18岁以后为800mg/d。维生素D可增加肠道钙的吸收及利用、促进肾脏钙的重吸收、动员骨钙。