肺癌脑转移的药物治疗

一 概述
脑部是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见转移部位，在NSCLC初诊患者中，脑转移发生率在10%左右，患者疾病进程中约25-40%会发生脑转移[1]。非小细胞肺癌脑转移患者，预后极差，缺乏非常有效的治疗方法。缺乏有效治疗的原因之一在于“血脑屏障”的存在，这道屏障可阻止血液中有害物质渗入脑组织，同时也限制了药物达到脑组织；原因之二在于对一些可渗入脑组织的抗肿瘤药物不敏感。因此，既往手术、放疗是脑转移的主要治疗方法，放疗可有效的控制脑转移灶的进展，但对生存时间的延长作用有限。近年来，分子靶向、免疫抑制剂等药物的迅速发展，为肺癌脑转移提供了更多的治疗手段，并改善了此类患者的生存。

2、驱动基因阳性的肺癌脑转移药物治疗

分子靶向药物的问世，为肺癌开辟了精确治疗新路径，非小细胞肺癌常见的突变有EGFR基因突变、KRAS基因突变和ALK基因重排，相应的分子靶向抑制剂应运而生。

EGFR基因突变肺腺癌患者更容易发生脑转移，有报道显示EGFR突变型与野生型患者脑转移发生率分别39.2%、28.2%[1]。2005年，以吉非替尼为代表的EGFR基因小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改变的了EGFR基因突变型晚期NSCLC的治疗格局，同时为脑转移患者治疗带来了曙光。既往临床研究[2]提示一些EGFR-TKIs（厄罗替尼、吉非替尼、阿法替尼）可有效控制EGFR基因突变型NSCLC脑转移患者的脑转移灶进展，但这些研究多为回顾性、小样本。2016年世界肺癌大会报道的BRAIN研究[3]，是首个比较EGFR-TKI和全脑放疗在EGFR基因突变NSCLC脑转移患者中的疗效的前瞻性随机Ⅲ期临床研究；研究结果显示埃克替尼对比全脑放疗明显延长了患者颅内无进展生存期5.2个月和总无进展生存期（包括颅内和颅外）3.4个月，明显提高了颅内客观缓解率26.2%和总客观缓解率（包括颅内和颅外）43.9%，但总生存期无明显差异。

奥希替尼为第三代EGFR-TKI，不可逆抑制EGFR基因敏感突变和T790M突变的肺癌细胞，2015年11月13日美国食品药品监督管理局（FDA）批准奥希替尼上市，适应证为EGFR-TKI治疗进展后的EGFRT790M突变阳性的转移性NSCLC。2017年ASCO会议上报道了Ⅲ期AURA3研究[4]：分析奥希替尼治疗EGFRT790M阳性NSCLC脑转移的疗效，研究结果显示奥希替尼对比化疗延长了患者的颅内无进展生存6.1个月，提高了颅内疾病控制率39%。中国评估奥希替尼在EGFR-TKI治疗进展后的EGFRT790M突变阳性的脑转移NSCLC患者的疗效和安全性的APOLLP研究已经开始。2017年ASCO报道的BLOOM研究[5]提示新药AZD3759潜在的脑转移疗效，还有待进一步大型研究的证实。

驱动基因EGFR改变了肺癌的治疗格局，另一个驱动基因ALK也不能小觑。大型前瞻性随机Ⅲ期临床研究已证实一些ALK-TKIs（克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼）可用于ALK基因阳性NSCLC的一线治疗。那么这些ALK-TKI是否对肺癌脑转移患者有效呢？这些Ⅲ期研究的亚组进行了分析。

PROFILE1014研究[6]亚组分析提示克唑替尼对比化疗可延长脑转移患者无进展生存期5个月，另一项PROFILE1029研究[7]亚组分析提示亚裔肺癌脑转移患者也能从克唑替尼中获益，对比化疗可延长无疾病生存期4.9个月，提高了颅内客观缓解率47.9%。ASCEND-4研究[8]亚组分析显示：在有脑转移患者中，色瑞替尼的无进展生存期达10.7个月，对比化疗延长了4个月，对比化疗的颅内客观缓解率提高了10%。ALEX研究[9]结果提示艾乐替尼可明显降低患者脑转移的发生率；在有脑转移患者中，无疾病生存期有明显的改善，对比克唑替尼颅内缓解率明显提高了31%。另外，一些Ⅰ/Ⅱ期临床研究[10-12]提示其他ALK-TKI也对脑转移灶的活性，比如Brigatinib、lorlatinib，期待在大型研究中得到证实。

3、驱动基因阴性的肺癌脑转移的药物选择

针对驱动基因阴性的肺癌脑转移患者，药物治疗治疗效果有限或尚在初步探索中，包括化疗、抗血管生成制剂、免疫抑制剂。

化疗在肺癌脑转移的治疗效果有限，首诊出现无症状脑转移的NSCLC，含铂化疗方案颅内客观缓解率为23-50%。回顾性分析JMBD研究和JMEI研究[13]显示培美曲塞可明显降低晚期NSCLC非鳞癌患者脑转移的发生。Ⅱ期GFPC07-01研究[14]探索培美曲塞联合铂类一线治疗非小细胞肺癌脑转移患者，颅内客观缓解率为41.8%。2015年一项欧洲的前瞻性观察性的研究[15]，真实世界中NSCLC伴脑转移患者一线化疗方案主要有培美曲塞+铂类、吉西他滨+铂类、紫杉醇+铂类、表柔比星+铂类，其中培美曲塞联合铂类治疗的患者生存期更高。

替莫唑胺是能透过血脑屏障的新型烷化剂，其与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的疾病控制率，为NSCLC脑转移患者提供新的治疗方法，但目前相关报道多为II期临床研究，尚需大规模的III期研究进一步证实[16]。
贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞NSCLC脑转移患者是安全、有效的，回顾分析多项临床研究结果显示，无论是否应用贝伐珠单抗，脑转移患者出现脑出血的风险相似[17]。真实世界研究：贝伐单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC伴或不伴脑转移PFS和OS相似[18]。

2015年PD-1/PD-L1抑制剂开启晚期NSCLC免疫治疗新纪元。绝大多数PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC研究都纳入了脑转移患者，但有严格的条件限制。就现有的数据来看，Atezolizumab、Nivoluamb、Pembrolizumab初露头角，但均以小样本亚组、回顾或真实世界的数据为主，需大样本前瞻性研究进一步验证[19]。

四、总结与思考
为延长肺癌脑转移患者的生存时间，除了包括手术、放疗在内的局部治疗外，也需要包括化疗、靶向、免疫等药物的全身系统性治疗。在精准治疗时代，明确肺癌脑转移患者驱动基因是必不可少的。如何最大化延长脑转移患者的生存时间？我们还需进一步探索如何联合局部治疗和全身治疗。



参考文献：
1.HsuF,etal.EGFRmutationstatusonbrainmetastasesfromnon-smallcelllungcancer.LungCancer.2016Jun;96:101-7.
2.TsakonasG,etal.Managementofbrainmetastasizednon-smallcelllungcancer(NSCLC)-Fromlocaltreatmenttonewsystemictherapies.CancerTreatRev.2017Mar;54:122-131.
3.WuYL,etal.BRAIN:APhaseⅢTrialComparingWBIandChemotherapywithIcotinibinNSCLCwithBrainMetastasesHarboringEGFRMutations(CTONG1201).2016WCLCAbstractPL03.05
4.TonyMok,etal.CNSresponsetoosimertinibinpatients(pts)withT790M-positiveadvancedNSCLC:DatafromarandomizedphaseIIItrial(AURA3).2017ASCOAbstract9005.
5.Myung-JuAhn,etal.PhaseIstudy(BLOOM)ofAZD3759,aBBBpenetrableEGFRinhibitor,inpatientswithTKI-naïve,EGFRmNSCLCwithCNSmetastases.2017ASCOAbstract2006.
6.SolomonBJ,etal.IntracranialEfficacyofCrizotinibVersusChemotherapyinPatientsWithAdvancedALK-PositiveNon-Small-CellLungCancer:ResultsFromPROFILE1014.JClinOncol.2016Aug20;34(24):2858-65.
7.ShunLu,etal.Phase3studyoffirst-linecrizotinibvspemetrexed−cisplatin/carboplatin(PCC)inEastAsianpatients(pts)withALK+advancednon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC).2016ASCOAbstract9058.
8.GdeCastro,etal.First-lineCeritinibVersusChemotherapyinPatientsWithALK-rearranged(ALK+)NSCLC:ARandomized,Phase3Study(ASCEND-4).2016WCLCAbstractPL03.07.
9.AliceTsangShaw,etal.AlectinibVersusCrizotinibinTreatment-NaiveAdvancedALKPositiveNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):PrimaryResultsoftheGlobalPhaseIIIALEXStudy.2017ASCOAbstractLBA9008.
10.Dong-WanKim,etal.Brigatinib(BRG)inpatients(pts)withcrizotinib(CRZ)-refractoryALK+non-smallcelllungcancer(NSCLC):Firstreportofefficacyandsafetyfromapivotalrandomizedphase(ph)2trial(ALTA).2016ASCOAbstract9007.
11.AliceTsangShaw,etal.EfficacyandSafetyofLorlatinibinALK+Non-SmallCellLungCancer(NSCLC)Patients(pts)with>1PriorALKTyrosineKinaseInhibitor(TKI):APhase1/2Study.2016ASCOAbstract9006.
12.BenjaminJ.Solomon,etal.Safetyandefficacyoflorlatinib(PF-06463922)fromthedose-escalationcomponentofastudyinpatientswithadvancedALK+orROS1+non-smallcelllungcancer(NSCLC).2016ASCOAbstract9009.
13.OrtuzarW,etal.Brainmetastasesastheprimarysiteofrelapseintworandomizedphase