甲状腺癌的外照射治疗进展

【摘要】

目的 多数甲状腺癌预后较好，但是部分分化型甲状腺癌（DTC）、髓样癌（MTC）和未分化癌(ATC)预后较差，碘131治疗（RAI）由于肿瘤不吸收碘而无效。近年来，外放射治疗（EBRT）局部残留甲状腺癌取得较好的局部控制效果。

方法 检索2007至2017年英文文献题目和摘要，

检索词 external beam radiotherapy treatment, thyroid caner，相关文章32篇。目前多用调强放射治疗（IMRT），根据不同的病情，累计剂量54-70Gy，每次剂量1.8-2Gy。

结果 治疗后局部控制效果明显：DTC患者3年的无复发局部控制率在73%，5年约62%左右，最高的10年达到63%。髓样癌术后联合EBRT可取得87%的5年无复发局部控制效果，总体生存率是56%，但远处的转移和后续的死亡率仍较高。T4b期的ATC患者，可从单纯手术的两月存活，提高到手术加放疗的6个月，以及手术、放疗加化疗的10月存活。

结论 EBRT在部分甲状腺癌患者中是有一定适应症的，应严格选择患者、个体化使用，治疗后局部控制效果较好。

【Abstract】 Objective： Most of the thyroid cancer has a better prognosis, however, the prognosis of partially differentiated thyroid carcinoma (DTC), medullary thyroid carcinoma(MTC) and  anaplastic thyroid carcinoma is poor, Iodine 131 treatment (RAI) is invalid as the tumor does not absorb iodine. In recent years, external beam radiotherapy treatment (EBRT) for local residues of thyroid cancer has achieved a better control. Methods: Title and abstract of English literature from 2007 to 2017 was retrieved, the search term was: external beam radiotherapy treatment, thyroid cancer. 32 relative articles were searched. At present, multi-purpose intensive radiation therapy (IMRT) has been focused on, according to different conditions, the cumulative dose was from 54 to 70 Gy, and single dose was 1.8-2 Gy. Results: After treatment, the local control effect was obvious: for DTC patients, 3-years of non-recurrence of local control rate was 73%, 5-years was about 62%, the highest 10-years was 63%. EBRT for postoperative medullary carcinoma combined can achieve an effect of 87% for 5-years non-recurrence, the overall survival rate was 56%, however, the distant metastasis and follow-up mortality were still high. ATC patients with T4b stage can survive from two months by simple surgery to 6 months by surgery combined with radiotherapy, even increased to 10 months by surgery, radiotherapy and chemotherapy. Conclusion: There are some indications of EBRT in some patients with thyroid cancer, patients should be strictly selected, and individual treatment of EBRT for postoperative treatment has a good control effect.

【Key Word】External beam radiotherapy treatment,  thyroid cancer

多数分化型甲状腺癌（DTC）经过手术和碘131（RAI）都可取得满意的治疗效果。部分切除不净、局部残留或者姑息治疗的病人最早从60年代开始了相关的外照射(external beam radiation therapy EBRT)临床应用[1]。美国甲状腺协会（ATA）指南中对EBRT适应症：大于45岁，明显的腺外浸润，以及高度怀疑镜下残留的患者[2]。美国头颈协会(AHNS)内分泌外科委员会建议：EBRT对大块残留或者不能切除的局部病灶应用，小于45岁的小块残留并且吸碘的患者除外；不作为明显病灶彻底切除的常规使用；彻底切除后大于45岁高危的镜下残留患者以及可能不吸碘的患者中应用；单纯颈部淋巴结浸润不作为辅助EBRT治疗的指征[1，3]。英国甲状腺协会（BTA）建议患者年龄应大于60岁。局部复发或者进展的临床病理因素包括:年龄大于45岁，组织类型差（低分化，高细胞型，柱状，岛状，许特氏细胞类型等），摄碘率低，局部浸润病变等[3]。近期研究[4,5]显示T4a期与局部复发显著相关，T3b期无显著相关性, 有报道[3,6]在肿瘤从神经、气管或者喉部刀削切除的患者，局部镜下残留的可能性非常高。另有研究[7]显示对于甲状腺癌微小腺外浸润的T3期患者，大于60岁的患者有潜在获益，对于小于45岁患者没有获益。

外照射的范围：包括甲状腺床以及周围的静脉和淋巴结，上从舌骨至下主动脉弓，覆盖颈部III、IV、VI区以及部分V区的淋巴结和脂肪组织。根据术前影像和手术中的具体情况、最后的病理情况确定。

照射剂量：目前适宜的照射剂量仍有争议[8]。最早报道在上世纪60年代，一般是3周内剂量是25---30Gy，后来剂量逐步增大到50Gy，局部复发的几率逐步降低。目前多用调强放射治疗（IMRT），大于60Gy一般可以取得较好的局部控制效果[9]。累积的剂量在66到70Gy可用于肉眼残留病变或者切削后的阳性边缘。60Gy可用于高危的镜下残留（甲状腺床，气管食管沟，VI区）。54Gy可用于低危的镜下残留（II-V区和VII区）[10]，每次剂量2Gy或者更小。放射治疗外照射剂量参见表1[11]。

表1  放射治疗外照射剂量

目标剂量    应用指征     

70Gy         肉眼残留病变

66Gy         切缘阳性

60Gy         高危的镜下残留（包括甲状腺床、气管食管沟和Ⅵ区）

54Gy         低危的镜下残留（包括Ⅱ-Ⅴ、Ⅶ区）

EBRT联合其他治疗研究：甲状腺癌术后局部残留或者复发的患者，到底是先行EBRT还是行RAI治疗？EBRT和RAI在甲状腺术后的治疗顺序没有达成共识，两者的联合治疗也缺乏共识，包括何时和如何组合治疗[12]。主要依据肉眼残留的体积及RAI治疗后的反应。EBRT的特点是不需要血流分布药物，这是比RAI需要吸收放射碘的优势。多数情况下，肉眼残留体积较大或者RAI治疗反应不佳、髓样癌的患者首选计划EBRT治疗。 Chow等[13]报道乳头状癌131例EBRT及RAI联合应用10年的无复发存活率是88%，显著高于单独RAI治疗的72%,以及单独的EBRT的60%的效果。切缘阳性的患者中，局部无复发存活率三种治疗方式的比例分别是90%，80%以及57%。Schwartz等[14]报道82%的患者在EBRT前接受了RAI治疗。少数情况下会首选使用EBRT，甚至在肿瘤摄碘的情况下，比如：脊髓转移浸润鞘膜囊，甚至眼眶的转移，RAI可以使得肿瘤增大，加重神经症状，首先使用EBRT可以控制肿瘤的生长，为后续RAI的使用创造条件。目前结合靶向药物的治疗已经越来越多，部分效果满意[15]。但是EBRT联合靶向药物,毒性可能会叠加[16]。

DTC局部控制的效果：外照射治疗的效果评估有一定的困难，局部控制定义为影像学上证明没有肿瘤进展。Fussey 等[17]最新研究发现乳头状癌中EBRT组的局部控制率好，复发率降低至8%，对照组是25%。在加拿大玛格丽特公主医院[18]，在接受EBRT的DTC患者中，5年的无复发局部控制率在62%。最新的美国纽约斯隆凯瑟琳纪念医院[11]的66例分化型甲状腺癌（1990-2012年）中，中位总生存是42个月，低分化癌患者与高、中分化甲状腺癌相比较，局部控制效果明显提高。未辅助化疗组的3年的无复发生存是73%，而同时行化疗组提高到90%。韩国的[19]一组68例患者肿瘤侵犯气管行切削手术的患者，EBRT显著减少局部的复发，从51%降到8%，P<0.01，差异有统计学意义。英国的一组报道[20]镜下切缘阳性的DTC患者行EBRT后 5年的局部控制率是89.1%，在肉眼残留或者不能手术的患者中EBRT的效果只有69.2%。最近韩国报道[21]一组39例DTC患者行EBRT后5年的总生存是97.4%，无复发局部控制率达到了86.9%，常见的复发区域是颈部淋巴结。美国M.D. Anderson癌症中心从2000年1月到2015年12月的病例，入组T4a期DTC患者88例，这些患者接受了单纯RAI或RAI+EBRT的辅助治疗。单纯RAI治疗组的5年无病生存期为43%，而RAI+EBRT组为57%。单纯RAI组患者局部失败率更高。

髓样癌的控制：ATA指南建议应用EBRT为术后降钙素仍可检测到，缺乏远处转移的证据，虽然切缘阴性，但是有肿瘤外软组织侵犯的患者可考虑使用EBRT。髓样癌术后联合外照射（60Gy）可取得87%的5年无复发局部控制效果，总体生存率是56%，远处的转移和后续的死亡率仍较高。作者强调，外科医师的决定非常重要。Terezakis等[22]报道纽约斯隆凯瑟琳纪念医院的一组12名髓样癌患者，局部的控制率是33%。多项研究显示[13]，由于局部完全甲状腺髓样癌往往伴有不同程度的远处转移，尽管EBRT有一定的局部控制效果，但是总生存率并没有提高。

未分化癌(ATC)的控制：ATC患者非常少见，既往1年的存活率只有10%左右，几乎没有长期存活的。准确的病理诊断非常重要，避免把低分化甲状腺癌误诊为ATC,因为两者预后差异很大。来自美国国家癌症数据库[23]的2742例局部晚期（T4b期）的ATC患者，可使单纯手术的两月存活，提高到手术加放疗的6月，以及手术、放疗加化疗的10月存活。以前常用的辅助化疗药物是阿霉素，目前还有紫杉类药物。Troch Marlene等 [24]报道一例未分化癌经过放疗和多西他赛联合治疗，8×6×5cm的肿块令人惊讶的消失了。2011年Mayo 中心报道[25]，60Gy的30次放疗加阿霉素和多西他赛的同时联合化疗，中位生存达到了44个月，2年的存活率是60%。Troch Marlene等[24]报道6例ATC患者，60Gy的放射总量（30次）加每三周共6个疗程的多西他赛（100mg）化疗，除了发生一些并发症外，中位存活21.5月，治疗效果良好。

毒性问题：EBRT的剂量一般根据习惯和每一个患者的局部复发风险制定，剂量越大伴随着副作用增多。EBRT的剂量多数耐受，会有2级以下的急性或者慢性反应。急性的毒性反应包括黏膜炎，3级占20%，皮肤炎（3级占12%），吞咽困难（3级占17%），声音嘶哑[11]。部分患者需要经皮胃造瘘或者鼻胃管置入，IMRT患者比常规放疗预后较好，仅约5%的患者需要长期的胃造瘘。慢性或者晚期（一般指EBRT一年后）的毒性反映包括：皮肤坏死，慢性喉头水肿（3%），食管或者气管狭窄（2%），需要支架扩张的患者甚至入院营养支持的患者较少[24,26]。Romesser等[11]报道一组患者，30%接受了同时性化疗，治疗相关的急性并发症包括皮肤炎、黏膜炎、吞咽困难三级的比例分别是12.1%，19.7%，16.7%。同时性化疗患者三级声嘶的可能显著增加，其他无显著差异，大约10%的患者需要气管切开。台湾HU等[27]报道一例少见的并发症：甲状腺癌放射治疗后30年，颈部脊髓发生肉瘤的患者。

存活率：经过外照射，残余肿瘤大小往往可以缩小，但是往往不能真正的消失[12]。Chow等[13]发现乳头状癌明显残留的患者，10年的疾病特异性存活从49.7%可以提高到74.1%。大宗资料统计，PTC接受EBRT的患者中年龄和病情重于非照射组，可以部分解释该组患者死亡率高的原因之一。远处转移仍是导致患者死亡的主要原因[1,28]。香港的大宗病例发现[13]：217例患者10年的无复发生存是63%，没有外照射的患者只有24%（P<0.001）。作者比较了IV期DTC患者的碘治疗和EBRT的效果，搜集国家癌症数据库2002-2012年，11832名患者中，按照组织病理或者分期分组。1036例（8.76%）是滤泡状癌，其余是PTC。所有患者的中位年龄66岁，接受EBRT组的5年、10年的死亡风险是，IVA组2.12，IVB组2.03。EBRT组和非照射组手术比例分别是80.3%和72.5%。EBRT组和非照射组5年和10年的存活率分别是51.4%，59.9%；45.5%，51%[29]。作者认为，尽管经历了EBRT的治疗，晚期DTC尤其是PTC患者中预后较差。

局部晚期甲状腺癌的术后放射性碘治疗已经广泛用于临床，但外放射治疗对这些患者的治疗意义却始终有争议。总之，外放射治疗在部分甲状腺癌患者中是有一定的适应症，应严格选择患者、个体化使用，使治疗后局部控制效果更好[30]。