重视保护“新型冠状病毒感染所致肺炎病人”的肠道微生态

南京医科大学基础医学病原微生物系，公共卫生学院微生物与感染学系刘星吟教授及其团队《重视保护“新型冠状病毒感染所致肺炎病人”的肠道微生态》一文，呼吁临床一线的专家和医生需要更加重视肠道微生态在新冠病毒肺炎患者因病毒感染引起多种并发症中的作用。
    健康大众的我们更不要置之事外，在平时生活工作中应更加重视肠道微生态平衡，提升自身抗病毒免疫力。

以下是来自《中国科学报》采访刘星吟教授团队的相关内容《重视保护“新型冠状病毒感染所致肺炎病人”的肠道微生态》全文：

《中国科学报》：为何肠道微生态平衡会影响2019-nCoV感染患者的免疫力？
刘星吟：新型冠状病毒是正义单链RNA病毒。目前的研究表明，该病毒通过刺突(spike)蛋白与人体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，进而侵入人体细胞，在人体细胞内完成病毒的复制，并进一步诱发人体免疫反应，引发后续呼吸系统症状。 ACE2不仅在肺部组织表达，在肠道上皮也有分布，我们怀疑新型冠状病毒是不是也可以攻击肠道上皮细胞，目前的证据是支持这一推断的。有文献报道ACE2蛋白在肠道里能通过与氨基酸转运蛋白结合的方式，调控肠道对营养物质的吸收，由此，提示我们新型冠状病毒感染可能不仅仅侵犯宿主肺部组织，而且还可能通过与肠道上皮的ACE2结合干扰人体对蛋白营养物质的吸收，引起消化道不适等症状。 

图1 ACE2在人体主要组织表达水平（https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ACE2）

        以《新英格兰医学杂志》报道的美国首例新型冠状病毒感染肺炎确诊病例为例，患者在住院期间，出现恶心、腹泻和腹部不适。在患者腹泻的粪便样本中，新型冠状病毒核酸检测结果阳性，即在患者消化道内存在复制的新型冠状病毒。目前深圳部分确诊患者粪便中也检测出新型冠状病毒阳性，这进一步提示粪便中可能有活病毒存在，新型冠状病毒可能存在通过粪口途径传播疾病的风险。事实上，SARS冠状病毒同样以人体ACE2作为受体，2003年约有25%的SARS患者出现腹泻等消化系统症状。 同时，需重视重症中老年人的微生态失衡，我们也注意到从目前收治的病例情况看，儿童病例症状相对较轻，少数患者病情危重。死亡病例多见于患有基础病的中老年人（Huang C, et al 2020），这些基础疾病包括心血管疾病、癌症、糖尿病和呼吸系统疾病等。
        另一方面人体肠道微生物组是一个高度动态、深受环境因素并与人体自身的生理状互动的微生态系统。我们注意到从目前收治的病例情况看，死亡病例多见于患有基础病的中老年人。随着年龄的增加，在老年人肠道中，产短链脂肪酸的双岐杆菌、罗斯氏菌和粪杆菌等细菌会减少，而耐氧菌和致病菌会增加。这些变化会导致菌群紊乱，并与多种老年性疾病的高度相关，如高血压，糖尿病，心血管等疾病。而肠道是机体最大的代谢器官和免疫器官，以往的文献是支持菌群的紊乱会加剧老人肠黏膜免疫的功能降低。
        以心血管疾病为例，其肠道菌群几个重要的特征表现为，菌群多样性降低，维持肠道正常代谢、免疫的有益菌丰度减少，常见的条件致病菌如大肠埃希氏菌丰度显著增高( Naik S, et al. 2015)。在高血压动物模型和人群的研究中也发现，高血压组的肠道菌群多样性低于正常对照（Yang T, et al. 2015; Li J, et al.2017），产丁酸的细菌数量显著减少，如柔嫩梭菌、罗斯氏菌和双歧杆菌，而普氏菌和克雷伯菌在疾病组中显著富集。
        这从侧面提示我们，重视这些基础病患者的肠道微生态平衡将有助于提高患者抵抗病毒的自身免疫力。
        综合以上两方面，我们认为个体肠道微生态的状况会影响2019-nCoV感染患者的免疫力。

《中国科学报》：肠道微生态平衡与肺部又有哪些关联？
 刘星吟：近年来大量研究发现，虽然肠道菌群分布在肠道中，但对远端器官如大脑、肺肝等都有着重要影响，其中肠肺轴日益受到关注。肠道微生态的稳定，即肠道菌群的健康和完整性对于维持肺部的健康有重要作用。肠道菌群能通过肠-肺轴参与调控肺部多种疾病，包括病毒性肺炎、哮喘、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等。 大量的研究报道表明，维持正常的肠肺轴交流将有利于缓解肺部疾病。如有研究发现，对小鼠施加高膳食纤维饮食，可增加体内肠道微生物代谢的短链脂肪酸水平，从而降低呼吸道合胞病毒感染导致的肺部损伤；而接受抗生素处理的小鼠，由于抗生素破化了体内的肠道微生态平衡，其体重降低加剧，肺部病毒载量、巨噬细胞以及淋巴细胞数量增加。此外，动物实验的研究表明口服益生菌及其制剂或可抑制肺部疾病的发生发展。
        以2019年弗朗西斯·克里克研究所开展的一项研究为例，他们分别用流感病毒感染抗生素处理的小鼠和非抗生素处理的小鼠。
结果发现使用抗生素后，随着肠道微生态的破坏，小鼠的流感症状相对于未处理组明显加重，而对小鼠重新建立肠道微生态稳态后，小鼠的抗病毒能力得以恢复(Bradley KC, etal. 2019)。他们发现，肠道微生物可以刺激肺间质细胞启动正常的I型干扰素，在流感病毒感染初期抑制肺上皮细胞病毒复制。这项研究进一步提示，维持健康的肠道菌群，将有助于免疫系统在病毒感染初期发挥正常的功能。
        2018年Trompette 等人报道，膳食纤维能通过短链脂肪酸抑制免疫反应，从而可以预防保护性免疫反应。他们将感染甲流感病毒的小鼠分为两组，一组喂食添加了膳食纤维菊粉的食物，一组喂食普通食物，他们发现摄入膳食纤维菊粉能增加小鼠肠道短链脂肪酸水平，改变肠道菌群，平衡先天性免疫和适应性免疫，并降低了过度免疫引起的小鼠肺功能衰竭，最终提高了甲流病毒感染的小鼠的存活率。

《中国科学报》：肠肺轴可能的工作机制是什么样的？
 刘星吟：来自澳大利亚蒙纳士大学病原免疫系Benjamin J.Marsland教授的团队在2019年曾对已有的肠肺轴交流的文献进行了总结。
按目前已有的文献总结肠—肺交流至少包括五条途径：第一，肠道微生物发酵膳食纤维以及淀粉产生的丁酸、乙酸和丙酸等短链脂肪酸，能通过血液循环进入到肺部组织；第二，未被代谢的短链脂肪酸能进入外周血液循环系统和骨髓进一步影响其免疫细胞的发育；第三，骨髓来源的免疫细胞在远端身体部位如肺组织引发免疫反应；第四，肠道的免疫细胞如命名为IC2s，ILC3和TH17L还可以过血液循环直接从肠道迁移到呼吸道影响呼吸系统的免疫活动；第五，微生物代谢产物脱氨基酪氨酸(DAT)通过增强I型干扰素(IFN)反应来保护宿主免受流感病毒感染。 

 图2 肠-肺轴交流（Tomasz P, et al. 2019）

     除了短链脂肪酸、脱氨基酪氨酸外，已知有免疫调节作用的肠道微生物代谢产物还包括吲哚衍生物的产物，膳食色氨酸代谢产物，烟碱，多胺，尿黄素和丙酮等。肠道固有淋巴细胞还参与组织修复、呼吸道过敏和哮喘等多种炎症反应。使用细胞因子IL-25处理小鼠可诱导肠道固有淋巴细胞增殖，并通过淋巴液进入肺部以1-磷酸-鞘氨醇依赖的方式保护肺组织防御损伤(Huang Y, et al. 2018)。

        改善肠道菌群或有利于缓解肺部疾病，大量的研究报道表明，维持正常的肠肺轴交流将有利于缓解肺部疾病。有研究发现，对小鼠施加高膳食纤维饮食，可增加体内肠道微生物代谢的短链脂肪酸水平，从而降低呼吸道合胞病毒感染导致的肺部损伤。而接受抗生素处理的小鼠，其体重降低加剧，肺部病毒载量、巨噬细胞以及淋巴细胞数量增加。另外，还发现通过在饮水中补充乙酸可缓解上述症状(Antunes KH, et al. 2019)。
        此外，动物实验的研究表明口服益生菌及其制剂或可抑制肺部疾病的发生发展。Paul等报道，给小鼠灌喂罗伊氏乳杆菌可抑制小鼠过敏性哮喘反应，降低肺泡灌洗液中TNF、IL5 、IL13水平(Paul F, et al. 2007)。长双歧杆菌通过激活TLR信号通路，诱导产生ROS，以抵御肺炎克雷伯菌感染导致的肺损伤，降低小鼠死亡率(Vieira AT, et al. 2016)。

《中国科学报》：如何维持肠道微生态平衡，增强机体自身抵抗病毒的能力呢？
 刘星吟：1月28日，国家卫健委医政医管局官网发布《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版、第五版）解读》一文，已提及微生态治疗相关内容。2016年李兰娟院士团队发现，对H7N9感染的病人辅助实施微生态制剂的治疗，能有效的防止H7N9病毒导致的微生态失衡的继发的细菌感染。
 
        除了调整饮食结构，保持健康的饮食习惯以外，适当的增加富含膳食纤维的食物如杂粮、粗粮、菌菇类食物、红薯、山芋、玉米粉、荞麦、燕麦粉等的摄入，可以促进有益菌的生长，抑制条件致病菌的繁殖，还可按医生建议，适当补充益生菌/益生元制品巩固微生态平衡，从而提高机体自身的免疫力。
        当前也有报道发现某些中药可能有利于新型冠状病毒感染的病人恢复健康，我们推测很可能部分原因是中药的某些活性成分巩固了肠道微生态平衡，通过肠-肺轴提高了机体自身的免疫力。
        上海交通大学赵立平教授的团队2018年在《Science》发表的糖尿病的膳食干预的临床研究。其研究表明，通过使用阿卡波糖或者阿卡波糖配合含有高可发酵膳食纤维的食物，能有效的增加产乙酸和丁酸等短链脂肪酸益生菌，抑制有害菌的生长，调整肠道微生态平衡，并最终显著改善糖尿病人的代谢健康状况(Zhao L, et al. 2018)。而2018年首都医科大学团队的一项益生菌的临床试验表明，成年人服用含乳酸菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌的益生菌组合，与未食用益生菌的安慰剂组相比：益生菌服用的实验组感冒症状明显较少，其血液中干扰素的水平和肠道中分泌性免疫球蛋白A显著提高(Zhang H, et al. 2018)。
        近年来，关于中药与微生态的研究已成为研究的热点，中医药在调节肠道微生态方面发挥越来越重要的作用。
当前有报道发现某些中药可能有利于新型冠状病毒感染的病人恢复健康，我们推测很可能部分原因是中药的某些活性成分巩固了微生态平衡，提高了机体自身的免疫力。
        综上所述，介于新型冠状病毒受体ACE2影响肠道氨基酸营养吸收，以及肠道菌群通过肠-肺轴在调节机体免疫的重要性，我们建议，临床上密切关注新冠感染肺炎病人肠道微生态失衡情况，严格循证，遵守伦理，重视未感染人群的肠道微生态健康，将有助于新冠感染肺炎病人的康复并降低健康人的感染率。
文章作者信息：

南京医科大学基础医学院病原生物系，公共卫生学院微生物与感染学系刘星吟教授及其团队成员米凯，许玉宇，柳枝，张乾坤，裴洋，许蕊，王建伟，张青青，庄瑶瑶，栾晓婷，郭梦晨等人（转自肠道君营）