产前诊断遗传咨询的特殊性和再发风险评估

一般人群中的出生缺陷率是5%左右，大部分出生缺陷是新生突变。根据子代可能的再发风险度，建议采取适当的产前诊断方法，同时充分考虑诊断方法对孕妇和胎儿的风险等。目前临床应用的主要采集标本方法有绒毛膜穿刺、羊膜腔穿刺、脐静脉穿刺等，产前诊断方法有超声诊断、生化免疫、细胞遗传诊断、分子遗传诊断等。

1、产前诊断的对象

•35岁以上的高龄孕妇

•有生育染色体异常患儿史的孕妇

•夫妇之一是染色体异常或携带者或有脆性X综合征家系的孕妇

•有生育神经管畸形儿史的孕妇

•有性连锁遗传病家族史的孕妇

•羊水过多或过少者

•有原因不明的异常孕产史者（包括自然流产史、畸胎史、死产及新生儿死亡史）

•夫妇一方有明显不良因素接触史的孕妇或早孕阶段有严重病原生物感染者

•有生育代谢性疾病患儿史者

•具有遗传病家族史

•属于近亲婚配的孕妇

•血清检测或B超异常， 如NTD

2、根据胎儿生长状态、羊水、孕妇年龄、孕期有无异常、家族史、判断胎儿遗传病患病风险

（1）染色体病：

•羊水过多或者过少的

•胎儿发育异常或者胎儿有可疑畸形的

•孕早期接触过可能导致胎儿先天缺陷物质的

•曾经分娩过先天性严重缺陷婴儿或生育过染色体异常患儿

•夫妇双方之一为染色体平衡易位、倒位或插入携带者

•孕妇年龄超过35周岁

•产前筛查提示胎儿染色体疾病高风险 ；其他

（2）单基因病：

•夫妇为隐性致病基因携带者或夫妇一方是显性遗传病患者

•曾生育过单基因病患儿

•胎儿发现明显畸形，高度怀疑为某一遗传病的（此种产前诊断较为困难）； 其他

（3）多基因遗传病：

•由基因和环境共同作用，无法较好的进行染色体和基因诊断

（4）线粒体疾病：

•线粒体基因组突变为母系遗传，而且异常比例随机分配不同，出生前后也可不同，异质性很高。

•若是线粒体相关的核基因突变导致，按单基因病进行产前诊断，若是线粒体基因组突变的话，目前较难进行，不建议产前诊断。

3、再发风险评估

•母亲年龄>35岁:胎儿染色体数目异常比例显著增高，例如21三体95%为新发突变，随孕妇年龄显著上升，35岁时孩子为21三体的风险为1/400，45岁时1/20。

•父亲年龄大（50岁）：单基因变异增高

•生育过常染色体病患儿：双方核型正常的话，对于同年龄段（20-35岁）1%，提高了10倍，对于大于35岁，同年龄段相当；一方非同源平衡易位的话，理论上生育表型和基因型正常孩子的概率为1/18，实际经验中，如果孩子可以出生的话，畸形障碍达10%；一方非同源罗氏易位的话，同上，理论上1/6，出生患儿风险5%;一方同源相互易位的话，不宜生育。所以说对于年轻孕妇来说，如果生育过患儿，要提高警惕；而且对于非同源罗氏易位的夫妇，男性携带者出生患儿风险率低，女性则高。

•生育过性染色体数目异常患儿，如XXX  XXY，则会提高胎儿患病风险，而XO  XYY不提高。

•微缺失微重复:多为新发，理论上同胞再发风险与群体发病率相似；多为常染色体显性遗传，若患者生育后代，再发可达50%。

•多基因病：与患者病情严重程度、遗传率、亲属级别、群体发病率、家庭中已患病人数、性别密切；环境作用强，再发风险会高，和致畸接触史类似，环境影响孕妇基因突变的累积。

•线粒体疾病，为母系遗传，母亲患病的话，后代都发病，根据获得的突变线粒体比例、年龄不同，后代同胞疾病表型差异大。

•超声发现的胎儿结构异常，可能来自染色体数目异常、微缺失重复、其他综合征等，其再发率依赖于对病因的诊断。

4、其他问题

• 检测材料和方法：B超/NIPT/绒毛膜取样或羊水，每种材料和方法有自己的局限性，非100%准确；而且胎儿不一定在孕期表现出相应的表型。

•遗传病上万种，检测方法20多种，只能根据患者的症状选择检测技术，所用时间会很长，所以对于曾经出生过患儿的就诊，建议先证者未查清楚前，暂缓妊娠；若怀孕，怀孕初期检测。

•产前诊断PGD仅针对先证者病因的治病突变的检测，不能排除其他基因致病突变导致生育遗传病患儿风险。

•并非基因变异都会有害，或者致病或者增加了多态性，变异分致病、可能致病、意义不明、可能良性、良性。

•如果患者做了基因测序后有新的症状或体征，或者有新治疗方法，或者致病机理、关联新基因的重大发现和数据库更新，医院或者患者可以及时联系检测机构，检测机构可以用一些最新的研究进展来重新对这个患者的数据进行生信分析，使得之前一些意义未明的基因突变或者没有找到的、过滤掉的突变有更好的解读，签发修正报告。

•个体所患某种遗传病，考虑外显率、表现度、嵌合体比例、环境影响，最终结局不完全相同。

•遗传因素首要，积极规范治疗，康复锻炼精心护理，保持乐观心态，规范治疗可以明显延长患者的生存期、改善患者的生活质量；基因治疗这两年发展很快，以前认为遥不可及的慢慢可能会实现，虽然价格昂贵，但前景光明，这也是发展趋势。