脑梗死的溶栓治疗

来源：中华老年心脑血管病杂志
?随着社会人口老龄化的进程，我国脑卒中发病率、死亡率、致残率逐年上升，已成为影响我国居民健康的主要疾病。脑梗死是脑卒中的最常见原因，其急性期静脉溶栓治疗已成为早期最主要的治疗手段。但我国实际溶栓率并不高，影响了患者的生存和预后，因此，需普及其理念并强化管理和实施。

（一）溶栓治疗的历史与现状

脑梗死是由于脑部血液供血障碍导致脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的临床综合征。因此，使供血障碍的血管再通而恢复缺血脑组织的供血是治疗脑梗死的基础。1981年Astrup首次提出了“缺血性半暗带”概念。此后，许多研究表明，脑动脉闭塞后若在一定时间内使血管再通，血流恢复，则可使梗死面积减小，神经功能得以恢复。若超过一定时间则不能恢复。1995年NINDS试验证实，急性缺血性脑卒中患者发病3 h内静脉给予重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)0.9 mg/kg，可使治疗后的改良Rankin评分和Barthel指数提高11％～13％，提出3 h内的rt-PA静脉溶栓是安全有效的。此研究为急性脑梗死的静脉溶栓治疗奠定了基础。次年，美国食品与药品管理局批准了该药物的临床应用。此后，世界各国相继将急性脑梗死3h内的rt-PA静脉溶栓治疗写入指南(I级推荐，A级证据)。2008年新英格兰杂志发表的ECASSⅢ多中心随机双盲对照试验，入组病例为发病3～4.5 h的急性脑梗死患者，给予rt-PA 0.9 mg/kg静脉溶栓治疗，与未溶栓组比较，溶栓治疗组良好转归比例仍有增加。提示对于>3 h时间窗患者，在3～4.5 h内的补救性溶栓治疗仍安全有效。因此，各国指南已同样也将3～4.5 h内的rt-PA静脉溶栓作为I级推荐。但即便急性脑梗死溶栓时间窗已延长至发病后4.5 h，目前其溶栓率仍然很低，需进一步强化理念和加强管理，包括院前、急诊和溶栓期的管理等环节。

（二）溶栓前的处理

院前脑卒中处理 应加强公众教育，普及脑卒中识别及应急知识。建议患者在发现疑似脑卒中表现时，首先拨打120急救电话。院前处理的关键是迅速识别疑似脑卒中并尽快送达医院。2013年美国指南建议院前医疗服务提供者应当使用院前脑卒中识别工具，如洛杉矶或辛辛那提院前卒中量表进行脑卒中筛查，院前通知急救中心以便提前做好相关准备、缩短治疗时间。要求把患者快速转运到最近的、能提供溶栓治疗的机构。若患者突然出现以下症状时应考虑脑卒中的可能：(1)一侧肢体麻木无力；(2)一侧面部麻木或口角唱斜；(3)说话不清或理解语言困难；(4)双眼向一侧凝视；(5)一侧或双眼视力丧失或模糊；(6)眩晕伴呕吐；(7)极少见的严重头痛、呕吐；(8)意识障碍或抽搐。对疑似脑卒中的患者要保持气道通畅、启动心脏监护、建立静脉通道，但要避免降血压、过量静脉输液、非低血糖患者输注含糖液体等。

急诊室处理 接诊后，应迅速采集病史(包括症状开始时间、近期患病史、既往史、近期用药史)及体检，并进行美国国立卫生研究院卒中量表评分，同时下达血分析、血糖、血生化、血凝、心电图、头颅CT平扫等医嘱，建立以医疗、检验、影像等多学科高效协作，缩短获取报告时间及治疗时间。

诊断及鉴别诊断 对于中老年患者，有血管病的危险因素，急性起病，有偏瘫、失语、头晕、黑矇等表现，在头颅CT排除出血后，脑梗死的诊断并不难做出。但临床上表现为脑卒中样发作的疾病并不少见，误诊病例亦不在少数。因此，应与癔症、低血糖、痫性发作(Todd’s瘫痪)、偏头痛等相鉴别。应结合其病史、定位体征及疾病特点等全面考虑。

溶栓的适应证及禁忌证 2013年ASA/AHA早期脑卒中诊断治疗指南对静脉溶栓的选择做如下建议：发病3 h以内适应证：(1)诊断为缺血性脑卒中，有可测的神经功能缺损；(2)在开始治疗之前症状发生<3 h；(3)年龄≥18岁。

发病3 h以内禁忌证：(1)最近3个月内有明显的头部创伤或脑卒中；(2)症状提示蛛网膜下腔出血；(3)最近7 d内有不可压迫部位的动脉穿刺；(4)有颅内出血史；(5)颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤；(6)近期颅内或脊髓内手术；(7)高血压[收缩压>185 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压>110 mm Hg]；(8)活动性内出血；(9)急性出血素质，包括但不限于血小板计数<100×109/L；(10)最近48 h内接受肝素治疗，活化凝血酶时间高于正常范围的上限。正在口服抗凝剂，国际标准化比值>1.5或凝血酶原时间>1 5 s。正在使用直接凝血酶抑制剂或直接因子X a抑制剂，敏感的实验室指标升高(如活化凝血酶时间、国际标准化比值、血小板计数和蛇静脉酶凝结时间；凝血酶时间；或适当的因子X a测定)；(11)血糖水平<2.7 mmol/I。；(12)CT提示多脑叶梗死(低密度范围>1/3大脑半球)。

发病3 h以内相对禁忌证：最近的研究提示，在某些情况下患者可以接受溶栓治疗，尽管具有以下1个或多个相对禁忌证。当这些相对禁忌证存在时，要仔细权衡静脉rt-PA的风险与获益。(1)神经系统症状轻微或快速自发缓解；(2)痫性发作后遗留神经功能缺损；(3)最近14 d内大手术或严重创伤；(4)最近21 d内胃肠道或尿道出血；(5)最近3个月内心肌梗死。

发病3～4.5h适应证：(1)诊断为缺血性脑卒中，有可测的神经功能缺损；(2)在开始治疗之前症状发生在3～4.5 h。发病3～4.5 h相对禁忌证：(1)年龄>80岁；(2)严重脑卒中(美国国立卫生研究院卒中量表评分>25分)；(3)口服抗凝剂，无论国际标准化比值数值如何；(4)同时具有糖尿病史和缺血性脑卒中史。从以上可以看出，在3 h时间窗内的静脉溶栓的适应证明显放宽，只要诊断为急性脑卒中且具有可测的神经功能缺损，不论美国国立卫生研究院卒中量表评分上下限，只要年龄≥18岁，均可进行静脉溶栓治疗。但对3～4.5 h时间窗的患者，控制标准要严格。

（三）溶栓的实施与管理

除2010年中国指南提及发病6 h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rt_PA可考虑静脉给予尿激酶外，各国指南仅推荐使用rt PA溶栓，即rt-PA 0.9 mg/kg(最大剂量为90mg)静脉滴注，其中10％在最初l min内静脉推注，其余持续l h滴注，用药期间及用药24 h内应严密监护患者。静脉溶栓前后应进行一系列的监护及处理：(1)尽可能将患者收入重症监护病房或卒中单元进行监护；(2)溶栓前应将血压控制在185/105 mm Hg以下，紧急情况下可给予降压药物，如拉贝洛尔或尼卡地平静脉注射，溶栓开始后要定期监测血压，最初2 h内15 min 1次，随后6 h内30 min 1次，以后1次/h，直至24 h，如收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥100mm Hg，应增加血压监测次数，并给予降压药物；(3)定期进行神经功能评估，第1 h内30 min 1次，以后1次/h，直至24h；(4)如出现严重头痛、高血压、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物并行头颅CT检查；(5)应延迟留置胃管、导尿管及动脉内测压管等；(6)给予抗凝药物、抗血小板药物前应复查头颅CT。

并发症的处理 过敏反应：可表现为口周水肿、喉头水肿，严重者可导致气道梗阻，需及时处理。除停用溶栓剂外，可应用抗组胺药物和糖皮质激素，必要时气管插管避免窒息。对于低血压或休克者应快速扩容或抗休克治疗。

出血性转化 一般指在缺血性脑卒中梗死区内的继发出血。脑梗死出血转化发生率为8.5％～30％，其中有症状的为1.5％～5％。出血性转化的发生机制可能与闭塞血管再通、再灌注损伤、侧支循环建立等有关。临床证据表明，心源性脑栓塞、大面积脑梗死、占位效应、早期低密度征、年龄>70岁、脑白质疏松、脑微出血、高血压、高血糖、应用抗栓药物(尤其是抗凝药物)等会增加出血转化的风险。因此对溶栓患者要严密监护。若发现病情加重或有颅内压增高表现，应立即行头颅CT以排除出血。如有出血，应即刻停止溶栓，可使用维生素K或输注新鲜血浆及血小板。大量出血可考虑血肿穿刺手术。有研究显示，无症状出血转化与无出血转化比较，差异无统计学意义。对需要抗栓治疗的患者，可于出血转化病情稳定后7～10 d开始抗栓治疗。

（四）溶栓后续治疗

抗血小板治疗 溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24 h后CT显示无出血时开始使用(I级推荐，B级证据)。对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯毗格雷等抗血小板治疗。

神经保护剂 理论上钙拮抗剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、神经节苷脂、依达拉奉、胞磷胆碱等神经保护剂可保护脑细胞，提高对缺血、缺氧的耐受性，但疗效尚需更多高质量临床试验进一步证实。此类药物可选择性应用。中成药物和针刺治疗急性脑梗死的疗效尚需进一步证实。建议根据具体情况结合患者意愿决定是否选用。有证据表明，他汀类、丁苯酞、尤瑞克林有脑保护及促进侧支循环开放的作用，应早期应用。

总之，溶栓治疗是急性脑梗死最有效的治疗方法，获得理想疗效的关键是尽早的启动溶栓，缩短入院至用药时间，严格掌握溶栓适应证及禁忌证，及时应对并发症。由于溶栓时间窗的限制，制约了溶栓率的提高。因此，扩大时间窗的溶栓研究也已成为目前急性脑卒中的研究热点，如在多模式CT或多模式磁共振指导下，扩大时间窗的静脉或血管内再通研究。我们期待着有更新的进展。为脑卒中患者带来更好的疗效。

作者：烟台市烟台山医院神经内科 于群涛，梁辉