有关抗精神病药疗效与副作用的知识

有关抗精神病药疗效与副作用的知识

    精神药理学家对于这些抗精神病药、曾经提出过多种归类的方法：

  （1）经典抗精神病药与非典型抗精神病药：     当初精神病学家发现氯氮平的疗效居然优于氯丙嗪，究其原因，猜测（注意：仅是猜测）可能在于氯氮平除了能够阻滞多巴胺（DA）受体外，还能够阻滞5羟色胺（5HT）受体。于是一窝蜂似地、研制了一大堆既能阻滞多巴胺受体、又能阻滞5羟色胺受体的药物；把它们统称为非典型抗精神病药。     但是，随后的研究发现事实并非如此。用PET可以清楚地分别确定脑组织内DA和5HT受体被占的百分比。结果发现：临床应用非典型抗精神病药后，只要很低剂量，就有几乎98%的5HT受体被占，而临床症状却毫无变化。研究又发现：DA受体被占的百分比、却与药物剂量的大小以及临床疗效，具有密切相关，直到药物剂量增加到一定量、DA受体被占80%左右时，临床上就出现了明显疗效。这些经典的实验研究，实际上已经完全否定了当时所谓的“DA与5HT双受体”学说。但是，那些已经花了上亿美元研究开发费用的大药厂，说什么也不愿意让这些经费‘水漂’，所以至今还坚持着这个错误的理论。实际上，大量临床实践证明那些凡是能够阻滞5羟色胺受体的药物，都会诱发强迫症状，确实是又一种难以避免的缺陷。  山西省精神卫生中心精神科师永齐

 （2）“第1代”与“第2代”抗精神病药：     有的学者就来个变通办法，把分类方法改为“第1代”、“第2代”...，但实际上并没有解决问题。有的药物，例如阿立哌唑，自称除了符合“DA与5HT双受体”的作用之外，还有部分DA激动剂的作用，便自诩为“第3代”；其实与临床实际不相符合。不见得第1代就不如第2代，也不见得第3代就比第1代更好。 

 （3）“多受体”与“单一受体”抗精神病药：     最近，有的学者提出一种根据药物所作用受体多寡的分类方法，分为“多受体”与“单一受体”。他们主张把氯丙嗪、氯氮平、利培酮、奥氮平、...等等药物统归“多受体”一类；把氟哌啶醇、舒必利、氨磺必利、五氟利多等只作用于DA受体的药物归为“单一受体”类。或许这种分类方法，对于临床应用，有一些指导意义。       现在，且不管怎么分类，我想在此仅就目前仍在临床上应用的抗精神病药，做一个比较公正的概述：  

 1、氯丙嗪：这是最老牌的抗精神病药。它对很多受体有作用，因此副反应比较多。但是锥外副反应不算严重。从临床角度看来，它对精神分裂症的疗效只能说是一般。它对肝功能有一定损伤。近年来已经较少应用。

  2、奋乃静：自从出现了氯丙嗪之后，合成了不少类似的药物，例如奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪等等。在这些药物中，奋乃静的疗效最差，但是锥外副反应比其余两种轻一些。于是，在临床上，氟奋乃静和三氟拉嗪的应用越来越少，而奋乃静却留了下来（并不是因为它疗效好）。氟奋乃静另有长效针剂称为“氟奋乃静癸酸酯”，每2周注射一次，可以应用于拒绝服药的病人，但是锥外副反应相当明显。  

 3、氟哌啶醇：它只作用于多巴胺（DA）受体，因而不会诱发强迫症状，体重增加也不明显。因为疗效比较确实，所以在国际上被定为抗精神病药临床试验的“标准药”。由于氟哌啶醇曾经应用得十分广泛，所以出现过一定数量的TD病例。其实，当时几乎全中国（甚至全世界）的精神分裂症病人都在应用氟哌啶醇。在这么多病人中、出现了一些TD病例，并不值得大惊小怪，不能由此就结论说氟哌啶醇容易发生TD。据报道，静脉注射氟哌啶醇，比较容易出现心律异常，所以已经禁用（只准肌注）。但是口服氟哌啶醇相当安全，并没有这个问题。目前国内应用氟哌啶醇的剂量，往往是国外报道剂量的2倍，大致是每日20-40毫克，甚至50毫克。由于我国从来没有进口过氟哌啶醇，也从来没有人做过双盲对照，所以谁也不能结论是否国产与国外的氟哌啶醇在质量上有无差别。从我的临床应用看来，氟哌啶醇的疗效是十分肯定的，锥外副反应也是可控的，并没有见到过多少TD病例。此外，氟哌啶醇也有长效注射制剂（“安度利可”），每2-3周注射一次，锥外副反应明显少于氟奋乃静癸酸酯。当年上海郊区曾经有不少慢性精神分裂症病人被家属用铁链关锁；就曾由该药厂出资给予免费按期注射，取得了相当好的效果。但是后来该厂的经营理念发生变化，丢弃了“安度利可”。另一家药厂把它拣来，命名为“哈力多”，至今仍在临床应用于拒绝口服药物的病例，相当有效。

  4、氯氮平：是1970年代上市的抗精神病药。临床应用结果发现其疗效优于氟哌啶醇。一般说，它的有效剂量是每天300到500毫克。它所作用的受体很多，因此其副反应较多、也很特别。有的在服药后会出现血象改变。少数患者会有一时性的白细胞数增高，但会自行恢复正常。然而有的患者却会出现白细胞持续降低，甚至达到“粒细胞缺乏”的程度，遭致病危、甚至死亡。因此，在应用氯氮平时，必须每周（或每2周）检查血常规。一般说，服药1年而未见血象改变，才可放心应用。还有一个副反应是：流口水。其原因不明，治疗也没有办法，看来其程度与剂量大小有关。再有一种副反应是诱发强迫症状，程度往往比较严重。至于体重的增加，以及对肝功能的影响，可以说在抗精神病药中首屈一指。值得一提、而且迄今还没有搞清楚的是：有些病例在服药后，每天下午会定时出现焦虑紧张、原有的幻听等症状加重、甚至其他问题，数小时后自行好转；但是第二天又复如此。对这种情况，没有学者进行过认真的研究，也没有相应的处理方法。最后一个问题，迄今也尚无人予以研究，因此也就没法定论：氯氮平似有一定的成瘾性。患者一旦服用氯氮平后，往往很难减量或停药，否则就会出现这样那样的难受症状。至于氯氮平与猝死的关系，迄今也无结论。有的学者认为，氯氮平有可能导致猝死；有的认为还没有一定依据。  

 5、舒必利：舒必利的特点是几乎没有锥外副反应，对肝功能没有什么影响，然而对月经却有明显影响，往往导致闭经。如今新一代的产品是氨磺必利，在有些方面与它有所类似，但是对精神分裂症的疗效就远优于舒必利，简直不可同日而语。

  6、五氟利多：     氟哌啶醇是一种化学结构与氯丙嗪、奋乃静之类完全不同的一类抗精神病药。随着氟哌啶醇临床应用的成功，又上市了不少同类产品，但是大多数未能被临床医生所认可而退市。当初，首创合成氟哌啶醇这一类药物的杨森博士，并不满足于肌肉注射的长效制剂‘安度利可’，又合成了一些可以口服的长效抗精神病药，例如五氟利多。     五氟利多的特点是它的半衰期很长，超过1周以上。所以当初主张每周服药1次，每次20到80毫克。临床应用后发现在服药后一二天，静坐不能副反应十分严重；于是就被临床医生弃用。但是，我发现五氟利多的疗效相当不错，问题可能出在服药剂量和方法上面。只要每次服用的药量不超过20毫克，那么静坐不能副反应还是可以用苯海索或心得安所缓解对抗的。         五氟利多还有不少其他药品所不具有的优点：它不溶于水、所以无味，可以混在食物中、供拒药病人治疗之用，它不会增加体重，对心脏肝脏等功能没有影响，它不影响血糖代谢，不会诱发强迫症状，等等。所以我先是把它作为首选的维持药物用以预防精神分裂症的复发。二十余年的经验证明，五氟利多明显地优于其他药物：按照我的服药方法，就毫无副反应，可以让患者像没有服药那样地正常生活，而却又能有效地预防复发。国外学者花了很多年寻觅一种不会增加体重的维持用药，最后算是找到了齐拉西酮。但是齐拉西酮的锥外副反应不轻，特别是它对于心脏的潜在性危险，总是一大威胁。我的实践经验告诉我，作为精神分裂症维持用药，五氟利多远胜于齐拉西酮，堪称理想之选。每周只需20毫克（药价只要1元），可以一次服用，也可以分次服用。如果是一次服药，那么第2天随着血浓度高峰的出现，就有可能出现轻度的静坐不能，需要用苯海索或心得安来对付。如果能够分成7份，每天服用1/7片（或隔天服用1/4片），那就什么副反应也没有了。多年来把五氟利多用于预防精神分裂症复发，也让我看到了一个难点：精神分裂症患者往往没有自知力，往往不承认自己患病，多数不愿意长期服药；而五氟利多不溶于水，他们就可以把那么小的药粒、长时间地含在舌下，假装已经吞服，然后伺机把它吐掉。那些能够用五氟利多很好地维持几年的病例，往往就是这样病情再次复发的。     如今，我又把五氟利多与奥氮平、氨磺必利等药物合用于难治性精神分裂症的治疗，使那些被耽搁拖延了七八年、甚至十几年的病例重新获得了新生。  

 7、利培酮一类：     当初顺行“多巴胺与5羟色胺双受体”学说，比利时的杨森博士就把氟哌啶醇的能够阻断多巴胺受体的那部分、与能够阻断5羟色胺受体的ketanserin结合起来，组成了一种新的化合物，就是利培酮。临床试验证明利培酮能够治疗精神分裂症。当初药厂推荐的治疗剂量是每天6毫克，但是我们在临床应用时发现锥外副反应不少，于是药厂就把推荐剂量改为每天4毫克。那个时候正好我国在推行‘以药养医’。利培酮的定价不太低，医院可以有相当好的收入；又不太高，病家（医保）负担得起。于是，几乎全国各地的精神科医生都普遍应用利培酮治疗精神分裂症，几乎完全取代了氟哌啶醇和氯氮平的地位。我们从美国国立精神卫生研究所的那份比较公正的报告可以看出，实际上利培酮的疗效并没有超过氟哌啶醇或氯氮平。国内有人汇总资料，说明利培酮的疗效不错，但是必须用每天至少2毫克维持，否则症状仍会复现。这也就是说，利培酮的治疗往往不能十分彻底，往往不能顺利地转换为小剂量五氟利多维持。此外，利培酮这一类药物，也会增加体重，对肝脏功能和血糖也有一定影响，也会诱发强迫，只是没有氯氮平那么严重。它的锥外副反应，也与氟哌啶醇不相上下。     利培酮在进入人体后，由肝脏代谢成具有活性的代谢物（仍有药理治疗作用的代谢物）9-羟基利培酮，也称‘帕利哌酮’。其药理活性是母药利培酮的70%,但比母药有更长的半衰期和更高的稳态血药浓度。于是，药厂就把它作为新药上市，取名‘芮达’。实际上，不论疗效、还是副反应，它与利培酮没有什么区别。     药厂把利培酮制成微球注射液，让这些利培酮微球在体内慢慢地释放出来，这就是长效注射剂，叫做‘恒德’。药厂又制成棕榈酸帕利哌酮（善思达），肌注后会慢慢地释放出帕利哌酮，发挥长效治疗作用。     总之，帕利哌酮（芮达）就是利培酮（维思通）的代谢产物，与利培酮本身没有什么区别。棕榈酸帕利哌酮（善思达）与注射用利培酮微球（恒德），就分别是帕利哌酮和利培酮的长效注射剂，适用于拒药的病例。     这些药实际上都是利培酮的化身，并不是新药，只是新瓶装旧酒。  

 8、奥氮平：     奥氮平是按照氯氮平的基本化学结构改造而成的，结果保留了氯氮平的优点，摈弃了氯氮平不少缺点。在临床上大量应用之后，我们发现奥氮平对精神分裂症的疗效不亚于氯氮平，但是它不会导致血象异常、没有引发粒细胞缺乏的可能；它对心脏没有不良影响；它也没有‘流口水’这个难以对付的副反应。此外，不像氯氮平必须慢慢地逐步加量，我们可以很容易地把奥氮平的剂量‘一步到位’地、在一、二天内加到20-25毫克的治疗剂量。但是，它也秉承了氯氮平的一些问题：它仍然会影响食欲、增加体重；它仍然会影响血糖和血脂的代谢；它仍然会产生静坐不能副反应；它仍然会诱发强迫。但是，重大问题解决了，奥氮平的应用比氯氮平安全得多，而疗效依然位列前茅。奥氮平的说明书所介绍剂量仅为每天20毫克。实际上很多学者认为剂量可以更大，25到30毫克的疗效可能更好。药厂也曾为此给美国FDA提出过更改说明书的申请。如今大量的临床应用，完全可以说明这一点。如果精神分裂症的病程较短，单用奥氮平治疗、就可以获得较为彻底的效果，那就有可能把剂量减到每天2.5或5毫克，用以维持、预防复发，而对代谢等影响则降到极小的程度。     总之，除了药费比较贵一些，应用奥氮平治疗精神分裂症，应该说是目前首选的方法。  

9、氨磺必利：     氨磺必利是舒必利的后代。与舒必利一样，只作用于多巴胺受体，所以副反应比较少。与舒必利一样，它的吸收也比较差，也较难透过血脑屏障。但是它对精神分裂症的疗效，却远远优于舒必利，在众多抗精神病药中，堪称首屈一指。然而，由于美国商业的地方保护主义，对氨磺必利一直采取排斥态度，十余年来，一直没有让它在美国上市。但是，美国国立精神卫生研究所还是采取了比较公正的、科学的态度，在评价抗精神病药的研究中，把氨磺必利的疗效列为首位。由于氨磺必利较难透过血脑屏障，所以口服剂量必须较大。每天必须口服1200毫克，否则很难达到预期疗效。至于说明书上所写的‘400毫克可以治疗阴性症状’这种说法，实际上只是误解。那些所谓‘阴性症状’，只是患者以前所用其他抗精神病药的副反应，在改用小剂量氨磺必利之后，没有了这种副反应，就使药厂和家长误以为是‘400毫克治好了阴性症状’。我在此建议病家不要误信其为真。氨磺必利并不由肝脏代谢，所以对肝功能没有不良影响。氨磺必利主要由肾脏排泄，这并不是说它会影响肾脏功能。其实，我们服用的所有药物，都是从肾脏排泄的，只有极少数是从胆汁经肠道排出。与舒必利一样，氨磺必利的锥外副反应比较轻。它们的主要副反应是影响月经，甚至导致闭经。但是，在减量或停药以后，可以完全恢复，不必过虑；更不必为此去找不了解情况的妇产科医生制造‘人为’的月经。当然，也完全没有必要去找中医进行调理。此时，如果乱用黄体酮等内分泌治疗，只会适得其反，使以后月经的恢复更为延迟。从我应用的病例看来，氨磺必利对于心脏功能的影响也不是问题，仅有极少数患者的QTc有一点点延长，减量后就能恢复，不必过虑。     从众多抗精神病药看来，氨磺必利还是比较最为有效的治疗药物之一，缺憾的是药价过贵，希望今后能够尽量降低。  

 10、喹硫平：     喹硫平是随利培酮和奥氮平之后，按所谓“DA-5HT双受体学说”刻意制造出的第3个抗精神病药。从临床应用结果看来，其疗效还不如利培酮，与奥氮平更不能相比。明显的副反应是嗜睡，其余副反应较轻。当初推荐剂量为800毫克，但是应用结果并不佳。于是，药厂又推荐每天1200毫克，效果仍然不够理想。实际临床应用结果表明：喹硫平的疗效很差。  

 11、阿立哌唑：     生产药厂自诩阿立哌唑是第三代抗精神病药，因为它除了能够阻滞DA和5HT受体之外，还有D2受体的部分激动作用。他们的解释是这些“部分激动作用”对精神分裂症阴性症状可能有好处。但是，实际上阳性症状、还是阴性症状，都只是对于症状描述的归类，它们并没有特殊的相应受体。所以这种说法仅只是‘臆想’、‘猜测’而已，并没有可靠的事实依据。或许正好相反，这些“D2部分激动作用”却不利于治疗，也很难说。临床应用结果表明，阿立哌唑的副反应并不严重，但是疗效也不明显；即使用足剂量每天30毫克，也远远比不上利培酮的水平。从理论上看，阿立哌唑还有一些多巴胺激动剂的药理作用，谁知道它会不会产生与治疗相反的效果？！  

 12、齐拉西酮：     一般说，抗精神病药都会导致体重增加，所以齐拉西酮似乎是一个特殊例外。但是临床应用的结果表明体重的增加的确不明显，但是疗效却并不理想，远远比不上利培酮的水平，与奥氮平或氨磺必利相比，不是一个等级。其锥外副反应甚至比利培酮更明显，而疗效却相差不少。特别使医生和病家提心吊胆的是其潜在的对心脏的不良影响。曾经上市的甲硫哒嗪和寿廷多，就因为它们会明显延长QTc、甚至导致心律异常。