库欣病

症状

库欣病多为青壮年，女性多于男性。典型特征：皮肤瘀斑、多血质、大于1cm的皮肤紫纹和儿童体重增加并伴有生长发育停滞。临床表现为向心性肥胖、蛋白质消耗症状（皮肤变薄、紫纹、近端肌无力等）、骨质疏松、高血压、高血糖等，有时还会出现心理异常。

病因

病因上分类，CS可以分为促肾上腺激素（ACTH）依赖性和ACTH非依赖性，前者包括垂体分泌ACTH的腺瘤和异位分泌ACTH的肿瘤，占病因的70%～80%；后者是肾上腺肿瘤（腺瘤和腺癌）或增生自主性分泌过量皮质醇所致，占病因的20%～30%。而垂体性CS，又称为库欣病（Cushing's disease，CD），是CS中最常见的病因，占患者总数的70%左右。

检查

一、 CS的定位实验室检查 

1. 血ACTH测定：，如血ACTH<2.2 pmol/L( 10 pg/ml)，则考虑ACTH非依赖性CS，如ACTH>4.4 pmol/L( 20 pg/ml)，则考虑为ACTH依赖性CS。

2. 经典大剂量DST(HDDST，8mg/d&times;48h)：该试验鉴别库欣病与异位ACTH综合征的敏感性为60％-80%，特异性80% - 90%。

二、疑诊CS的筛查试验：

（1）24h尿游离皮质醇（UFC)：诊断CS的敏感性可达到91% - 96%，但至少测定2次。饮水过多(≥5 L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理应激状态都会使UFC升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，CFR< 60 ml/min时可出现UFC明显降诋的假阴性结果。 

（2）午夜血清/唾液皮质醇测定：诊断CS的午夜血清皮质醇值≥50 nmol/L（1.8 μg/dl），敏感性达1000％，但特异性仅20％。清醒状态下血清皮质醇值≥207 nmol/L（7.5 μg/dl），诊断的敏感性> 96%，特异性87%。 

（3）1mg过夜地塞米松抑制试验（ODST)：服药后血清皮质醇值≥50 nmol/L（1.8 μg /dl）为不抑制，诊断CS的敏感性>95%、特异性约80%；若提高切点至140 nmol/L（5μg /dl），其敏感性为91%，特异性可提高至>95%，但敏感性降低。 

（4）经典小剂量DST(LDDST，2mg/d&times;48h) ：检查前留24 h UFC或者清晨血皮质醇作为对照，之后开始起口服地塞米松0.5 mg，每6 h 1次，连续2d，在服药的第2天再留24 h UFC水平或服药2d后测定清晨血皮质醇水平，若UFC未能下降到正常值下限以下或服药后血皮质醇≥50 nmol/L(1.8μg /dl)，为经典小剂量DST不被抑制。两者的敏感性和特异性相差不大，均可达到敏感性>95%。 如

2项以上检查异常，则高度怀疑CS，需要进行下一步定位检查。

三、影像学检查 库欣病是垂体分泌ACTH的腺瘤所致，影像学检查主要的目的是发现并定位垂体腺瘤。磁共振成像( MRI)是诊断垂体腺瘤的首选方法。正电子发射断层／计算机断层( PET/CT)可能在微小病灶的检出和残存、复发病灶的判断方面具有独特的价值。

1. 鞍区MRI检查：库欣病多为垂体微腺瘤，常需要进行鞍区动态增强MRI，以提高肿瘤检出率。在动态增强中，微腺瘤的强化慢于且弱于正常垂体，因此茌增强早期可形成较好的对比。

2. 双侧岩下窦静脉取血（BIPSS)＋去氨加压素（DDAVP)兴奋试验：ACTH依赖性CS如临床、生化、影像学检查结果不一致或难以鉴别病因时，建议行BIPSS以鉴别ACTH来源。BIPSS诊断库欣病的敏感性为95% -99%，特异性为95% -100%，采用BIPSS联合DDAVP刺激试验具有很好的可行性，是确诊库欣病的金指标，但对垂体微腺瘤的左右侧定位意义有限。

3. 18F-FDG PET/CT检查：在怀疑库欣病而其他检查无阳性发现或不确定时，或在术后复发而CT、MRI很难与术后改变区分时，可选用'18F-FDG PET/CT显像。

4. 生长抑素受体显像（SRS）：以99mTc-TOC为示踪剂的单光子发射计算机断层(SPECT)显像对于寻找异位ACTH综合征的病灶具有一定的价值，但敏感性较低，仅为49%。需要与其他影像学检查进行病灶的定位。

诊断

库欣病的诊断包括三方面：①典型的症状体征，包括满月脸、水牛背、多血质、紫纹、高血压、高血糖、水电解质紊乱、骨质疏松、骨折、精神症状等，但并非所有患者都具有上述所有改变，部分患者症状不典型或出现周期性改变；②内分泌检查：典型的库欣病患者，其血皮质醇(F)或24小时尿游离皮质醇(UFC/24hr)高于正常，血ACTH水平升高，血F节律消失，小剂量地塞米松抑制试验(地塞米松0.5mg,q6hr x2天，查UFC/24hr)不能抑制，大剂量地塞米松抑制实验(地塞米松2mg,q6hr x2天，查UFC/24hr)能抑制；此外，手术前后查甲状腺激素、性腺激素、泌乳素和生长激素。并非所有病理证实垂体腺瘤的库欣病患者内分泌检查都符合上述情况，不典型者可以表现为F 或UFC/24hr在正常范围，ACTH正常或大剂量地塞米松抑制实验不能抑制。③虽然3.0T MRI越来越多地运用于颅脑肿瘤的诊断，但我们发现1.5T MRI蝶鞍增强冠状位和矢状位扫描对库欣病的影像诊断更准确，可以避免因垂体窝周围颅底骨质造成的尾影干扰。MRI显示微腺瘤的直接征象为增强扫描不强化的低信号影；间接征象包括垂体上缘膨隆、垂体柄偏斜等。对常规MRI检查未能发现肿瘤者可再行蝶鞍动态增强扫描，动态增强和普通增强对于微小腺瘤的阳性发现率分别是87.2%和51.3%，我院库欣病患者MRI阴性、微腺瘤、大腺瘤和巨大腺瘤比例分别是15.4%、67.3%、15.8%和1.5%。

除上述检查外，常规查肾上腺B超或增强CT、胸片或胸部薄层CT，必要时做奥曲肽核素显像等以排除非垂体源性的病变。对库欣病的诊断，如果上述三方面均符合，则术前可以明确诊断。对MRI阴性者，需要重复内分泌检查来确认高皮质醇血症的来源，必要时行双侧岩下窦取血测定中枢和外周血ACTH水平及其比值来获得明确的诊断。对有上述两点符合库欣病，排除了肾上腺肿瘤、异位ACTH分泌性肿瘤的情况下，在向患者和家属充分说明病情的情况下，酌情考虑垂体探查手术。如果术中发现肿瘤，则行肿瘤和瘤周垂体组织大部分切除；如果术中未见明确肿瘤，则行垂体前叶大部切除术来缓解症状。

治疗

1. 治疗目的： 治疗原发病、降低皮质醇水平、缓解临床症状体征、治疗相关系统的并发症、保护垂体功能、提高生活质量。

2. 手术治疗：

⑴ 手术入路的选择：库欣病多为微腺瘤，根据肿瘤的大小、质地、生长方式等选择经蝶窦入路或经颅入路。 

⑵ 手术并发症：

①垂体前叶功能减退；术后8. 6％- 53%的患者出现至少一类垂体前叶激素不足，大多数患者可在术后6 -18个月内恢复； 

②尿崩症：90％- 23. 5%的患者为短暂性，而5% -5.9％为持续性；

③脑脊液漏：发生率为1. 3% -3. 9%，可采取术中脂肪组织修补或术后腰椎置管引流脑脊液治疗；

④脑膜炎：多见于合并脑脊液漏的患者，发生率为0. 8% -3.1%；

⑤血栓：0. 4% -7. 5%的患者发生深静脉血栓或肺栓塞。

⑶ 手术疗效判断： 术后1周内清晨血清皮质醇测定是目前公认的用于评估疗效的指标。目前多数学者认为，血清皮质醇水平低于140 nmol/L者为缓解。24 h的UFC可作为辅助评估工具，其低于28 - 55 nmol/L/24 h提示缓解，24 h UFC高于276 nmol/L则提示肿瘤残存。

⑷ 围手术期糖皮质激素替代： 术后3d内监测清晨血清皮质醇。如果血清皮质醇在<55nmol/L时，需立即补充糖皮质激素直到下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复为止；如果血清皮质醇在55～276nmol/L时，患者出现血压下降，不明原因发热、低钠血症等肾上腺皮质功能减退表现，尽可能先抽血留取皮质醇、ACTH血样本后，补充糖皮质激素，建议给予静脉输注氢化泼尼松100～200mg，症状缓解后可开始常规口服糖皮质激素替代治疗；如血清皮质醇>276nmol/L，根据患者是否出现肾上腺皮质功能减退症状来决定是否补充。

3. 复发库欣病的外科处理： 术后鞍区正常解剖结构紊乱，术野内瘢痕形成，不易分辨肿瘤和垂体组织，给再次经蝶窦人路手术带来困难。手术过程中鞍底位置判断困难时，可借助术中X线监测、神经导航、术中MRI等手段寻找鞍底，对侵袭海绵窦的肿瘤术中超声对识别颈内动脉有参考价值。经蝶窦入路垂体腺瘤切除加瘤周垂体组织切除是治疗复发性库欣病的首选方法。

4. 放射治疗： 放射治疗通常不作为库欣病的首选治疗方法。对术后完全缓解的患者不推荐预防性放疗，但对术后病理为“不典型垂体腺瘤”的患者建议术后放疗以减少复发机会。适应证：手术残留和/或复发的库欣病；不适宜和/或不接受手术的垂体微腺瘤患者；复发的侵袭性、垂体癌的辅助治疗；Nelson综合征。 

⑴ 常规放射治疗：推荐采用三维适形放疗技术或调强放疗技术进行精确放疗。

⑵ 伽马刀放射外科（GKS)：建议采用平均25Gy的周边剂量。

5. 药物治疗： 国内治疗库欣病的有效药物不多，总体疗效不佳，因此药物治疗处于辅助地位，适应证：不适合手术、已经接受了放疗但尚未起效的患者，且一般情况不适宜行双侧肾上腺腺切除者；严重高皮质醇血症、出现急性精神病、高血压、严重感染等情况时需要及时降低皮质醇水平，为进一步手术创造机会的患者。

6. 双侧肾上腺全切术： 其原理是切除ACTH的靶器官从而有效缓解高皮质醇血症。但患者必须终身服用激素替代治疗，并且在某些应激状态下可能导致肾上腺皮质危象

预后

虽然CS罕见，但其病情复杂。除了会直接影响糖、脂肪、蛋白质、水电解质等各种物质代谢的平衡，还会影响全身多个系统脏器功能，使机体免疫力下降。如果未得到及时诊治则预后差，严重的低血钾、重症感染及心脑血管并发症可以危及患者生命。库欣病多数为散发，90%是垂体微腺瘤，肿瘤多＜5mm，但有向周边垂体组织浸润的倾向，约10%为大腺瘤。在CS的病因诊断中，库欣病及异位ACTH综合征由于临床表现接近，实验室检查指标有较多重叠和交叉，鉴别诊断尤其困难。

预防

①预防感染，保持皮肤清洁，勤沐浴，换衣裤，保持床单位的平整清洁。做好口腔、会阴护理。 　　

②观察精神症状与防止发生事故。患者烦躁不安，异常兴奋或抑郁状态时，要注意严加看护，防止坠床，用床档或用约束带保护患者，不宜在患者身边放置危险品，避免刺激性言行，耐心仔细，应多关心照顾。 　　

③正确无误做好各项试验，及时送验。每周测量身高、体重，预防脊柱突发性压缩性骨折。