2013年肝癌领域新进展

作者上海复旦大学肝癌研究所叶胜龙

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是我国高发的恶性肿瘤，每年新发和死亡患者均占全球总数的54%左右。根据全国肿瘤登记中心最新公布的2012年《肿瘤登记年报》数据，我国肝癌发病率为28.71/105，占所有恶性肿瘤的第4位(10.04%)，而死亡率为26.04/105，占所有癌症死亡的第2位(14.42%)，仅次于肺癌。值得注意的是，其发病率和死亡率均呈农村高于城市和男性高于女性，并随年龄增长而呈上升趋势，至80岁左右达高峰。PLC的防治仍面临严峻的挑战。2013年PLC领域特别是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）研究有诸多新的进展，本文择要予以简述。中国人民解放军第三〇二医院肿瘤介入科周霖

一、肝细胞癌早期诊断和预后预测

由HBV/HCV感染、酗酒、脂肪肝等因素导致肝细胞损伤，部分病变形成肝硬化，从肝硬化经再生结节、异型增生结节至早期癌变是渐进演变的过程，经历一系列的基因和病理改变。但肝癌的早期诊断特别是高级别异型增生结节与早期HCC的鉴别，仍是一个尚未完全解决的难题。目前影像学或病理尚难以明确诊断直径<1 cm的微小结节。影像学检查是临床上HCC的诊断和制定治疗方案最主要的依据。肝脏高特异性MRI对比造影剂钆塞酸二钠具有肝脏高摄取率、高弛豫率等特点，对HCC与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助。我国最近完成的多中心Ⅲ期临床试验表明，MRI钆塞酸二钠增强扫描可显著提高肝内<1 cm小结节检出的敏感性及其诊断的准确性。

HCC复发转移和预后的分子预测研究继续深入探索。研究结果显示，表达于人类胚胎肝脏的癌胚基因SALLA，在正常健康人肝内表达缺失，而在部分HCC患者及病情恶化进展时获得重表达，在细胞存活和肿瘤生成过程中起关键作用。实验研究中敲除SALLA基因，HCC更易发生细胞凋亡而不易形成肿瘤。使用治疗肽阻断SALLA表达可阻断肿瘤生成，杀灭HCC细胞。SALLA基因可作为HCC靶向治疗的潜在靶点，有助于早期干预治疗，提高生存率。上皮细胞黏附分子阳性(EpCAM+)的循环HCC细胞具有类似干细胞的表型特征，是术后复发的独立预测因素，与HCC的预后不良密切相关。术前EpCAM+循环肿瘤细胞计数可作为HCC根治性切除术预后的新的预测因子，尤其适用于AFP水平较低或低复发风险的HCC患者。

二、系统化学治疗

化学治疗作为肿瘤治疗的主要模式之一，对HCC主要用于局部治疗（肝动脉化学治疗栓塞和门静脉灌注化学治疗），既往的临床资料尚未证实系统化学治疗可提高HCC患者的总体生存率。今年公布的我国大陆和台湾地区以及韩国、泰国共同参与的多中心随机对照Ⅲ期临床试验结果表明，应用奥沙利铂联合氟尿嘧啶／亚叶酸钙的FOLFOX4方案治疗不适合手术或局部治疗的晚期HCC患者，与多柔比星对照比较，可延长患者的总体生存时间，并显著提高无进展生存期、缓解率和疾病控制率，首次提示系统治疗用于晚期HCC患者可取得客观疗效和生存获益，适合亚洲HCC患者的有效治疗网。2013年3月，该方案已在中国获批用于不适合手术切除或局部治疗的晚期或转移的HCC治疗。

三、免疫治疗

生物免疫治疗是肿瘤系统治疗的重要方面，在多种肿瘤中取得明显疗效，近年来，肝癌的免疫治疗也取得了显著进展。近期完成的基因重组牛痘病毒：IX-594对晚期HCC的免疫治疗的随机对照临床Ⅱ期试验，两组高低不同剂量的溶瘤病毒JX-594瘤内注射治疗肝癌后均产生明显疗效，在激活免疫效应的同时还产生直接的溶解肿瘤作用，肿瘤明显缩小，未注射的邻近肿瘤也大多破坏。两组患者的中位生存期分别为14.1个月和6.7个月，高剂量组具有明显的生存优势。所有患者除短暂的感冒样综合征外，均无明显的不良反应，展示了令人鼓舞的前景。JX-594与索拉非尼序贯应用于一线治疗晚期HCC的临床Ⅱ期试验，初步结果表明其安全耐受，并有较高的肿瘤控制率。研究结果显示，由T淋巴细胞、B淋巴细胞等表达的细胞表面受体PD-1经配体PD-L1或PD-L2激活后可下调T淋巴细胞功能。T淋巴细胞PD-1与肿瘤B7-Hl结合后可导致T淋巴细胞消灭肿瘤细胞的功能下调，靶向PD-1的抗体可阻断其下调，使T淋巴细胞保持其抗肿瘤功能并介导肿瘤细胞的死亡。目前针对PD-1抗体治疗晚期HCC患者的临床I期试验正在进行之中。

四、分子靶向治疗

肝癌的分子靶向治疗是当今HCC临床研究的热点。索拉非尼仍是不能切除和远处转移晚期HCC唯一取得肯定疗效的分子靶向治疗药物，其对HCC治疗的临床研究也进一步深入：(1)与其他抗肿瘤治疗药物的综合应用，包括与化学治疗药物（多柔比星、氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、奥沙利铂+吉西他滨、奥沙利铂+卡培他滨等）或与其他分子靶向药物（埃罗替尼等）联合治疗晚期HCC；(2)与局部区域治疗如肝动脉常规化学治疗栓塞、药物洗脱微球栓塞或放疗等各种联合方案治疗中期HCC；(3)根治性治疗（肝切除术或局部消融术）后辅助治疗预防HCC复发。全球范围开展的索拉非尼长期非干预治疗的安全性和远期疗效Ⅳ期临床研究结果正在进行最终分析，并已公布部分结果。

更多的分子靶向药物治疗HCC的临床研究正在广泛开展，包括：(1)血管生成抑制剂：舒尼替尼(sunitinib)、布利伐尼(brivanib)、linifanib、lenvatinib、瑞戈非尼(regorafenib)、ramucirumab、贝伐珠单抗(bevacizumab)、阿昔替尼(axitini)、cediranib、dovitinib、vandetanib、pazopanib、orantinib、nintedanib等；(2)表皮生长因子受体(EGFR)、抑制剂：埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、lapatinib等；(3)mTOR信号通路抑制剂：依维莫司(everolimus)、temsirolimus、西罗莫司(sirolimus)等。(4)c-Met抑制剂：tivantinib、cabozantinib、golvatinib、foretinib等；(5)MEK抑制剂：selumetinib、BAY86-9766；(6)胰岛素样生长因子(IGF)信号通路抑制剂：dxutumumab、OSI-906等；(7)组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂：resminostat、vorinostat、belinostat；(8)其他靶向药物：mapatumumab、tigatuzumab、tremelimrmab、lenalidomide、bortezomib、bavituximab、dasatinib等。其中舒尼替尼、linifanib、贝伐珠单抗+埃罗替尼等一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床试验未取得明显疗效。今年公布的布利伐尼Ⅲ期临床试验结果显示其一线治疗晚期HCC总体生存不优于索拉非尼；二线治疗也不能显著改善索拉非尼治疗后的晚期HCC患者总体生存。最近Ⅱ期临床试验表明，瑞戈非尼对索拉非尼一线治疗后病情进展的中晚期HCC患者的二线治疗有较好的安全性和抗肿瘤疗效；目前正在进行全球多中心随机对照二线治疗HCC的Ⅲ期临床试验。c-Met抑制剂tivantinib和cabozantinib对c-Met高表达的HCC二线治疗的Ⅲ期临床试验亦已开展。分子靶向治疗临床研究的全面深入，有望为肝癌患者带来新的希望。

五、抗病毒治疗

HBV和HCV感染在HCC发生和发展中具有重要作用，目前国内外对肝癌抗病毒治疗的具体实施和评价尚无统一认识。中华医学会肝病学分会肝癌学组依据现有的循证医学临床资料，提出了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》，以期进一步完善我国肝癌的规范化治疗。抗病毒治疗在HCC临床实践中越来越受到关注，今年又积累更多的临床数据证实抗病毒治疗(IFNα和核苷／核苷类似物)可减少HBV相关HCC发生的风险。我国学者通过包括随机临床试验的两阶段纵向研究评价核苷／核苷类似物治疗对HBV相关HCC患者手术治疗预后的影响。高载量HBV DNA是HCC患者总体生存率(OS)和无复发生存率不佳的预测因素，而抗病毒治疗可显著改善患者的预后。随机对照临床试验多变量COX分析表明抗病毒治疗可降低HCC术后复发率及相关的死亡率，并显著改善患者术后肝脏功能。进一步的研究证实，手术治疗对于低病毒载量(HBV DNA<2000 IU/ml)的HCC患者也可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者。射频消融(RFA)治疗后HBV再激活的发生率显著低于肝切除术患者。预防性抗病毒治疗可有效降低肝切除术HCC患者HBV再激活的发生。

六、肝内胆管癌

肝内胆管癌是PLC的较少见类型，发病率呈逐年增高趋势，其病因、发病机制、诊断和治疗与HCC不尽相同，国内外尚无明确的共识意见。国际肝癌学会在今年9月的年会上首次推出了肝内胆管癌诊断治疗临床指南的推荐意见，对规范肝内胆管癌临床治疗具有指导意义（待发表）。我国学者根据肝内胆管癌患者肝切除术的临床资料，建立了预后列线图，多变量分析显示肝内胆管癌患者CEA和CA19-9水平、肿瘤直径和数目、血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤直接侵犯及肝外转移均为生存相关的独立因素，将这些参数纳入列线图表明其前瞻性生存概率预测与实际观察契合良好，优于目前现有的分期系统。

七、多学科综合治疗

原发性肝癌的治疗方法众多，涉及多种治疗方法和不同专科。多学科团队开展肝癌综合治疗，是进一步提高疗效的重要途径，这一模式已引起高度关注，成为当今的发展趋势陶。可以预期，各相关学科加强交流和协作，开展多中心随机对照研究，合理应用各种治疗方法，制定最佳的个体化综合治疗方案，避免治疗不当或者过度治疗，将不断改善临床疗效的最终结局，使更多的肝癌患者获益。

中华肝脏病杂志2014年1月第22卷第1期