前列腺癌小科普：“靶向治疗”靶向何处？

“靶向治疗”应该是近两年肿瘤治疗领域的热点话题。实际上，在泌尿系统肿瘤里面的肾癌就有很多成熟的“靶向药物”。很多前列腺癌的患者来过来问我：“邱医生，听说前列腺癌现在有靶向药物了，我能不能不开刀了，就吃靶向药物治疗？”这个患者很显然对靶向药物有很深的误解。借着这个问题，我们今天聊聊前列腺癌的靶向治疗。南京鼓楼医院泌尿外科邱雪峰

什么是靶向药物，靶向药物的靶点是肿瘤吗？

从上面这个患者的问题可以推断出，很多患者认为靶向药物的靶点是“肿瘤”，服用靶向药物可以杀死肿瘤细胞，同时避免对正常细胞的伤害，因此对“靶向药物”充满了期待。这里我们要明确一点，靶向药物不是“靶向肿瘤”，靶向药物也有很显著的副作用！靶向药物的靶点是肿瘤生长过程中必须的某一个分子，这个分子在肿瘤的进展中发挥很重要的作用，通过抑制这个分子就能达到治疗抑制肿瘤生长的作用，但是这个分子同样也在人体其他器官功能中发挥作用。因此，抑制这个分子势必会造成其他器官功能的障碍，带来一定的副作用。

前列腺癌有什么靶向药物？

另外，我们还需要明确一点，目前在国内还没有被中国药监局（CFDA）批准用于前列腺癌靶向药物！！！但是，随着临床研究（尤其是最近刚刚公布的PROfound研究）不断开展，以“奥拉帕利”为代表的靶向药物有望成为部分晚期前列腺癌的新选择。那么，奥拉帕利是什么？它又是如何治疗前列腺癌的呢？奥拉帕利是一种PARP抑制剂，在美国被FDA批准用于治疗卵巢癌、输卵管癌以及乳腺癌。2018年，奥拉帕利在中国上市，被CFDA批准用于卵巢癌。

关于奥拉帕利治疗前列腺癌的原理，这里会说到一点分子生物学的内容，我尽量用通俗的语言描述。我们都知道细胞内含有DNA，也就是我们人体的遗传信息。和正常细胞一样，肿瘤细胞同样也含有DNA，肿瘤细胞的生长离不开DNA的复制（一个DNA复制成两个，分别传给两个后代）。而DNA就像一台精密运作的仪器，偶尔也会出现错误（专业名词叫做DNA损伤），如果这个错误无法得到纠正，细胞就不能复制，就会出现死亡，但是细胞内有一种神奇的工具叫PARP（DNA损伤修复酶），它可以发现这种错误，并将其修复（DNA损伤修复）。奥拉帕利是一种PARP抑制剂，它通过抑制PARP的活性，使得肿瘤细胞受损的DNA无法修复，进而导致细胞的死亡。

奥拉帕利的故事到这里并没有结束，因为PARP被奥拉帕利抑制了，DNA损伤无法得到修复，细胞会启动备用的修复机制（同源重组）来弥补这种错误。因此，理论上来说对于大部分人（同源重组无缺陷）来说PARP抑制剂并没有很好的抗肿瘤效果，但对于某些存在同源重组缺陷的患者（如BRCA1/2突变）来说，PARP抑制剂的效果就会非常好。

什么样的前列腺癌患者适合靶向药物？

理解了奥拉帕利的原理，再说这个药物的适应症就非常简单了。什么样的患者适合使用奥拉帕利呢，显然要有DNA损伤修复缺陷。那么怎么才能发现患者是否存在这种缺陷呢？这里就要讲一点“精准医疗”的概念。传统肿瘤诊断工具主要医疗影像学（拍片子）和病理学（穿刺或者手术），但这些工具都无法提供基因层面的信息，因为我们都知道每一个患者的遗传信息是不一样的（世界上没有一片树叶是一模一样的）。精准医疗的理念就是通过分子手段（基因检测）检测患者是否存在某种基因突变并寻求相应的治疗手段的理念。事实上，前期的临床研究表明存在DNA损伤修复缺陷的患者才能从奥拉帕利中获益。另外，这些临床试验招募的都是一线治疗失败（阿比特龙或恩杂鲁胺）的转移性去势抵抗性患者，因此对于临床早期的患者暂时还不考虑奥拉帕利作为首选治疗手段。