膀胱癌术后灌注卡介苗是必须的吗？

膀胱癌术后为何要进行膀胱灌注化疗？为何首选卡介苗？

膀胱肿瘤具有多发性，所谓的多发有两层含义。一个含义表现在空间上的多发；同一时间内膀胱内长了多个肿瘤。另一个含义是时间上的多发，大量临床研究已证实，非肌层浸润性膀胱癌采用经尿道膀胱肿瘤电切术，如果不进行后续的膀胱灌注治疗，5年内大约70-80%复发率。复发的主要原因有：①原发肿瘤未切净；②术中肿瘤细胞脱落种植；③来源于原已存在的移行上皮增殖或非典型病变；④膀胱上皮继续受到尿内致癌物质的刺激。如果采用正确的膀胱灌注治疗，其复发率可降低一半，一般降至30%左右。术后定期膀胱灌注化疗可有效预防肿瘤复发，抑制肿瘤向浸润性进展，而且操作简单，不良反应少，是非基层浸润性膀胱尿路上皮癌治疗的一个重要组成部分。复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

目前膀胱癌灌注药物分两类：（1）化疗药物：蒽环类药物（如法玛新），丝裂霉素，羟洗树碱；：（2）生物制剂：包括卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG），干扰素。

BCG是减毒的活的结核杆菌，局部灌注使膀胱粘膜发生非特异性感染，能助长巨噬细胞、淋巴细胞进入病灶而破坏肿瘤的正常生长环境，从而抑制肿瘤细胞的生长。此外，菌苗经膀胱粘膜吸收入血流以及引流到局部淋巴结内，刺激网状内皮细胞的增殖、分化与激活而动员大量的免疫细胞参加免疫反应，膀胱粘膜则出现细胞浸润、渗出、粘膜坏死。临床表现为膀胱刺激征、血尿、粘膜片状脱落排出。BCG进入血流，引起发热，对结核菌过敏者出现关节疼痛、淋巴结肿大，以及肺、肝脏感染结核，护理时应特别注意观察。

BCG可诱导非特异性免疫反应,引起Thl细胞介导的免疫应答和抗肿瘤活性,从而降低肿瘤进展及复发风险。从目前的研究结果来看，卡介苗灌注是最有效的膀胱内灌注疗法，它可以有效减少复发并延迟肿瘤进展。

BCG膀胱灌注免疫治疗的适应证

卡介苗膀胱灌注免疫治疗的绝对适应证包括高危非肌层浸润性膀胱癌和膀胱原位癌，相对适应证是中危非肌层浸润性膀胱癌。BCG通过诱发局部免瘤疫反应达到治疗效果，确切作用机制尚不清楚，细胞介导的细胞毒效应可能起重要作用。与单纯TUR手术或TUR联合术后膀胱灌注化疗相比，TUR联合术后BCG膀胱灌注免疫治疗能预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发，并能明显降低中危、高危肿瘤进展的风险。因此，对于高危非肌层浸润性膀胱癌，推荐BCG膀胱灌注免疫治疗。中危非肌层浸润性膀胱癌术后5年的复发率为42%~65%，发生肿瘤进展的概率为5%~8%。对中危非肌层浸润性膀胱癌，可选择膀胱灌注化疗或免疫治疗。通常情况下推荐使用膀胱灌注化疗，部分患者可选择BCG灌注治疗。BCG膀胱灌注并不改变低危膀胱癌的疾病进程，并且副作用发生率较高，不推荐使用BCG膀胱灌注免疫治疗。对于免疫缺陷或损害的患者、正在使用免疫抑制剂的患者、卡介苗过敏的患者、以及急性传染病、严重慢性病患者，不能用卡介苗。

BCG膀胱灌注免疫治疗的最佳疗程

BCG膀胱灌注免疫治疗的最佳疗程目前尚元定论。由于术后膀胱有开放创面，即刻灌注易引起严重的副作用，因此禁止术后即刻灌注，通常在术后2周时开始。BCG治疗一般采用6周灌注诱导免疫应答，再加3周的灌注强化以维持良好的免疫反应。BCG需要维持灌注1年以上方能得到临床获益，肿瘤进展的概率降低37%。维持灌注治疗的方案很多，从18周10次灌注到3年27次灌注不等，但没有证据表明任何一种方案明显优于其他。

BCG膀胱灌注剂量

BCG膀胱灌注免疫治疗的最佳剂量目前同样尚无定论，BCG灌注治疗的标准剂量为81~150mg，治疗高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌时，推荐采用标准剂量。多发膀胱肿瘤时，标准剂量BCG治疗效果更好。对于中危非肌层浸润性膀胱癌，建议使用1/3标准剂量，其疗效与全剂量相同，副作用明显减少，但严重的全身毒性反应发生率并没有明显降低。使用1/6标准剂量影响治疗效果，不推荐应用。有证据表明联合灌注纤溶酶原抑制剂、干扰素能减少BCG用量、减少副作用而不影响治疗效果。

BCG膀胱灌注流程

1.灌注前准备:(1)结核菌素皮试:确认非强阳性(提示非结核活动期)。(2)膀胱灌注前应排空尿液,并确认在近2小时内未大量饮水、输液及服用利尿药（如氢氯噻嗪等药物）。2.灌注中:灌注时保持身体放松，使尿道肌肉放松，以利于导尿管顺利进入膀胱。如有尿道狭窄等情况的患者，可事先向门诊医生说明，以便更换合适大小的导尿管。3.灌注后平卧，可适当变换体位,共保留2小时，期间更换体位（依次为仰卧，左侧卧位，右侧卧位，俯卧位各30分钟），如有尿频尿急，小膀胱的患者可适当缩短时间。若患者有尿潴留史,则建议灌注BCG后保留尿管至BCG灌注液排出后再拔除。

灌注后注意事项

(1)任何沾染有BCG药物的医疗器械均需丢弃至专用医疗废弃物袋中，做好标记，并根据当地医院的规定正确丢弃。(2)在治疗后6 h内的尿液处理均须注意：排尿后在马桶内倒人2杯漂白剂溶液，保留15—20 min后再冲马桶，厕所要冲2次。(3)排尿后鼓励1周内多饮水，将残留药物排出体外，期间避免喝茶、咖啡、酒精以及可乐类饮料,以减少膀胱刺激。(4)告知患者如出现非预期不良反应应及时咨询或就诊。(5)禁用氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类抗生素，因上述药物可降低BCG疗效。(6)性生活：BCG治疗48 h内禁止性生活，其他时间需要使用避孕套。(7)在BCG灌注治疗期间，因其他疾病需要就诊或用药时，应及时告知相关主诊医师。(8)其余灌注后注意事项同化学药物灌注。(9)药物污染或沾染后的处理：一旦药物沾染皮肤，需使用大量肥皂水局部冲洗，然后用清水冲洗干净，并向医院感染办公室报告。沾染过药物的皮肤清洗后不可使用护手霜或润肤剂局部涂抹，否则会增加药物的吸收。如药物沾染眼睛或黏膜，则需摘掉眼镜或口罩，用大量生理盐水冲洗，事后向医院感染办公室报告。如药物沾染衣物，应迅速脱掉污染的衣服，处理沾染的皮肤；污染的衣服用稀释的热漂白剂溶液反复清洗。对于其他形式的泄漏，需用可吸水布覆盖于泄漏处，并丢弃。

卡介苗（BCG）膀胱灌注常见不良反应及处理方法

BCG膀胱灌注治疗的副作用主要包括膀胱刺激症状、血尿和全身流感样症状，少见的副作用包括结核性败血症、前列腺炎、附睾睾丸炎、肝炎等。全身BCG反应和过敏反应罕见[68]。膀胱有开放创面或有明显肉眼血尿时，不得进行BCG灌注。

膀胱刺激症是最常见的不良反应。BCG为活菌制剂，注入膀胱后引起局部刺激反应，是正常现象，也是药物发挥功效的过程，因此灌注排尿后鼓励多饮水，将残留药物排出体外。特别注意的是，因灌注后首次排出的尿液中含大量化学药物，故建议首次排尿在医院进行。在治疗后6 h内的尿液处理均须注意:排尿后在马桶内倒人适量漂白剂溶液,保留15—20分钟后再冲马桶

影响卡介苗灌注治疗和预防膀胱癌效果的因素

①病人的免疫反应能力。病人对分枝杆菌抗原的免疫反应能力越强，治疗效果越显著。卡介苗与其他抗癌药物不同，不是直接杀伤癌细胞。由于卡介苗与膀胱肿瘤有相同的抗原，所以卡介苗是通过激活病人体内的单核巨噬细胞系统，增加淋巴细胞的细胞毒作用和产生抗肿瘤抗体，使之有针对性地破坏肿瘤组织，达到治疗膀胱癌的目的。因此，凡是结核菌素试验阳性的病人，多数对治疗膀胱癌有良好的反应和治疗效果。

②卡介苗的活菌数量。研究发现，卡介苗含活菌数在7.5×108个以上疗效较好，少于此数的制剂疗效较差。

③用药次数。一般认为，用药8次以上者治疗效果较好，少于8次治疗效果较差。有些病人由于各种原因被迫停药，很难取得预期效果。④肿瘤的类型和大小。卡介苗灌注只对表浅膀胱癌复发以及治疗残留癌、原位癌有效，对浸润肌层的膀胱癌疗效不佳。癌体直径在0.5cm以下者，治疗效果显著。如果肿瘤体积过大，会破坏人体免疫能力，使体内缺乏足够的免疫活性细胞而影响治疗效果。另外，瘤体过大使卡介苗难于与肿瘤广泛密切接触，致使部分肿瘤组织得不到炎症的刺激作用，失去了卡介苗增强免疫功能的效果，影响疗效。