腾讯《名医堂》就免疫复发性流产的诊治采访刘湘源教授

多次不明原因的流产、胎死宫内、早产、试管婴儿不能着床，难道均是运气不好？ 是遗传问题？是自然淘汰法则？ 非也！有一个重要的问题——免疫问题不容忽视，详细请看视频：http://www.ishuo.cn/doc/eadoofqf.html北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源

时间：2016年7月21日14:00-15:00

地点：北京海淀大街银科大厦18层, 腾讯健康名医堂录制中心

主持人：续青萍

采访专家：北京大学第三医院风湿免疫科刘湘源教授

续青萍:刘教授，您好！您是风湿免疫科大夫，而复发性流产属妇产科，您为何诊治复发流产患者？

刘湘源：导致复发性流产的原因是非常多的，其中包括免疫因素。所谓“免疫”，通俗地讲，即“免除瘟疫”，机体免疫系统识别自身与外来物质，并排除这些异物，来维持生理平衡。免疫主要有如下三方面功能：防御、稳定及监视。打个形象的比喻，我们把人体比喻是一个国家，一个国家的长治久安依靠解放军、公安武警和国家安全部，解放军履行“免疫防御”功能、公安武警履行“免疫稳定”功能、而国家安全部（特务）履行“免疫监视”功能。如果这些力量因某些原因而过强过弱，国家就会出现问题，如公安武警的“免疫稳定”功能过高时，会可能患类风湿或狼疮一类的疾病，当解放军的“免疫防御”功能过高时，就会出现过敏，防御过低则会得“免疫缺陷综合症”；国家安全部的“免疫监视”功能过低时，可能会出现肿瘤等。

大家知道，生孩子是夫妻双方爱情的结晶，受精卵的一半来自丈夫，一半来自自己，受精卵在妻子子宫内的着床发育实际上就是一个半同种移植过程，需要妻子免疫系统能很好地接受来自丈夫精子这个异物，正常人免疫系统有一套很好的调控机制，“免疫稳定和防御功能”自动降低，从而接受这个含一半外来物的受精卵。但是，有一些育龄期女性由于某些原因，把这个受精卵当做坏蛋和异物，一棒子打死和排斥，导致流产。因此，免疫系统在怀孕生育中还是发挥了比较大的作用。

目前，很多不明原因的复发性流产患者经过很多检查，包括生殖道、内分泌和感染等均正常，就是找不到原因，最后到风湿免疫科就诊检查，查出是免疫或凝血异常导致的流产，经过治疗后，获得自己的孩子，且成功率较高，我们初步统计，大约在95%以上，这样，老百姓的口碑就传出去了，一传十，十传百，我们风湿免疫科门诊就诊患者中，几乎80%的患者均与怀孕生育相关。

续青萍:哪些表现提示免疫性流产需去风湿免疫科就诊？

刘湘源:前面提到，不明原因的反复流产[与同一配偶结合，连续发生2次或2次以上的自然流产（定义：孕28周前自行终止妊娠，胎儿体重＜1公斤）]，需要考虑有无免疫因素。除此以外，还有其他一些不良妊娠问题也需考虑有无免疫问题：（1）试管婴儿2次或2次以上不能着床；（2）经产妇生育过孩子，但之后不孕或自然流产。（3）1次以上的胎死宫内(胎儿形态正常)。（4）因先兆子痫或子痫或胎盘功能不全(羊水过少、胎儿低氧血症和发育迟缓)导致34周前的早产(新生儿形态正常)（注：正常早产定义是孕28周~37周分娩）。不管有无风湿症状(关节痛、光过敏和雷诺现象等)，均应该去风湿免疫科就诊，进行相应的检查。

续青萍:目前我国免疫性复发性流产的发病情况如何？

刘湘源:生育期妇女发生自然流产的几率为15%-40%，但加上“反复”两个字，发生率为1%-5%。2014年末，我国大陆总人口（包括31个省、自治区、直辖市和现役军人）为13.6亿，育龄妇女约3~4亿，复发流产患者数约300万到2000万人，这个基数很大。来自上海仁济医院的研究数据，对1700多例复发性流产患者进行了分析，明确原因者占63%。在已知原因中，自身免疫和血栓前状态导致复发流产者所占比例最大，共占48%。可见这类患者是非常多的。值得强调的是，很多患者并非单一因素所致，而是多种因素混杂在一起，因此，检查应该全面系统，毕竟任何人经不起一次又一次的打击。

续青萍: 免疫因素导致的复发性流产是早期流产还是晚期流产？

刘湘源: 免疫因素既可导致早期复发性流产（孕12周以内的流产），也可导致晚期复发性流产（孕12-28周的流产），但以早期流产多见。早期自然流产又分为四种类型：生化妊娠【孕5周内，血中可测到绒毛膜促性腺激素，即HCG升高（>25mlU/mL）或尿妊娠试验阳性，但超声看不到胎囊】、空胎囊（自始至终是空囊，无胎芽）、有胎芽无胎心、先有胎心后停育4种类型。一般来说，孕30-40天形成胎囊，40-50天形成胎芽，50-60天形成胎心，如果超过这些期限未见到胎心胎芽，说明妊娠失败了。

续青萍:您能说一说具体哪些免疫因素导致复发性流产？

刘湘源: 比较好的分类方法（有助于治疗方案选择）是分自身免疫（母体内产生自身抗体，通过各种机制如胎盘血栓等导致流产）和同种免疫异常（母体免疫系统攻击组织不相容的胚胎，母胎间免疫平衡失调引起。夫妇HLA相似度高,胚胎所带的父系HLA不能刺激母体产生封闭抗体,不能覆盖来自父方HLA,导致母体免疫系统攻击滋养层,使胎儿被排斥）两大类。在自身免疫因素中，抗磷脂综合征最多（占56%），其次是未分化结缔组织病、干燥综合征和狼疮，而狼疮合并抗磷脂综合征最容易导致复发性流产。

也有人这样分类（五类）：I类—封闭抗体不足引起的同种免疫异常；II类——抗磷脂综合征；III类——组织非特异性自身抗体如ANA等；IV类——组织特异性自身抗体如抗甲状腺抗体等；V类——外周血NK细胞数量和活性增加。 该分类方法强调了抗磷脂综合征等具体原因。

当然，也有人这样分类，分4类：（1）抗原系统异常：一个是配偶间共有主要组织相容性抗原 ( HLA)相容性高，父亲的HLA不能刺激母亲产生抗HLA 抗体，不能封闭来自父亲的HLA，导致流产。另外一个是血型抗原不相容（母胎之间 ABO 及 Rh 血型不合，我国则以孕母为O型,婴儿为A型或B型易发ABO溶血（头胎占50%）；孕母为Rh阴性,父亲为Rh阳性,胎儿为Rh阳性易Rh型溶血（第二胎以上多发）。孕后16周查lgG或lgM 型ABO抗体，孕28～30周时再测看是否增高,以后每月测1次。 （2）抗体系统异常：一个是封闭抗体缺乏，二是自身抗体水平异常如抗磷脂抗体、抗核抗体及抗平滑肌抗体等。（3）子宫局部免疫异常：子宫内好的NK细胞（表达CD56+ CD16-）与坏的NK细胞（CD56+CD16+，主要在外周血中，对胚胎有杀伤作用 )比例失调。（4）TH1 型细胞因子反应增强：分泌γ-干扰素、 白细胞介素-2和肿瘤坏死因子β和α的TH1 型免疫反应增强，表现为免疫杀伤和细胞免疫为主，而主要分泌 IL- 4、 IL- 5、 IL- 6和IL-10的TH2 型免疫反应减弱。

续青萍:除免疫因素外，其他哪些因素也可导致复发性流产？

刘湘源:其他的因素包括：（1）遗传性血栓倾向：最多的是蛋白S活性降低，其次是凝血V因子活性增高、同型半胱氨酸血症、抗凝血酶III活性降低和蛋白C活性降低。（2）内分泌紊乱：最多的是黄体功能不足，其次是泌乳素升高、糖尿病、多囊卵巢综合征及甲状腺疾病等。（3）解剖因素：如先天性子宫畸形和宫腔病变，如宫腔粘连、子宫内膜息肉、子宫肌瘤等。（4）遗传因素：包括夫妻染色体异常（染色体多态性、平衡移位、臂间倒位和罗伯逊易位）。中国汉人HLA-DQB1*0604/0605是易感基因。 另外，高龄、太胖（体质指数，体重公斤数除以身高米数平方＞25，正常是18-24，男女一样)、环境污染、熬夜、吸烟饮酒和喝咖啡、焦虑抑郁可能有关。至于感染与复发性流产的关系存争议，某些病毒或细菌（如支原体、衣原体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、B19微小病毒、弓形虫等）可导致偶发性流产，一般通过治疗后应该不致于引起复发性流产，除非久治不愈。

续青萍:如何诊断复发性流产？

刘湘源:单纯诊断复发性流产简单，与同一性伴侣连续发生自然流产2次或2次以上就可诊断，但关键是找到病因，看到底是哪种原因？复发性流产病因是复杂的，看染色体是否异常？生殖道解剖结构异常？内分泌是否失调？有无生殖道感染？凝血状态如何？自身免疫问题？检查要求全面系统和重复，避免单次检查就下结论，且检查质量要高。内分泌问题可查性激素（月经第二到第四天检查）、甲状腺功能、血糖、胰岛素和泌乳素等。母亲生殖道问题可查妇科超声、阴道镜、输卵管造影和子宫动脉超声等。凝血问题需查易栓组合、叶酸代谢基因、血小板聚集率、血栓弹力图，抗凝血酶III、叶酸、同型半胱氨酸、D2聚体、凝血因子II和V等。

要明确自身免疫问题，需做的检查，包括ANA, ANCA, ds-DNA,ENA, IgM和IgG型抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体，狼疮抗凝物，淋巴细胞亚群（包括NK细胞等），抗甲状腺抗体，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗HCG抗体，抗滋养体抗体，抗透明膜抗体，抗卵巢抗体，封闭抗体，TNF与白介素10比值（判断TH1与TH2平衡），夫妻双方HLA相容性、免疫球蛋白和风湿三项等。

根据以上检查，结合临床表现，看是否符合有关的国际诊断分类标准，诊断具体的自身免疫病，而同种免疫性胎停诊断存在争论，也较难，多采取排除法诊断，排除导致复发流产的其他因素如胚胎染色体异常、内分泌异常、生殖器官解剖畸形、生殖道感染、自身免疫系统异常、凝血系统异常，且封闭抗体阴性。如果夫妻双方HLA相容性高，更有助于诊断。因诊断标准中，同种免疫异常性复发性流产诊断需排除自身免疫问题，但是否同时存在两种免疫问题，值得研究。

续青萍:免疫复发性流产如何治疗？

刘湘源:免疫治疗前，先鉴定自身免疫？ 同种免疫？ 还是两者兼有？对于自身免疫问题，可选择的治疗药物主要包括：（1）激素和免疫抑制剂：小剂量糖皮质激素、羟氯喹、环孢素、他克莫司或硫唑嘌呤，其中，环孢素、他克莫司和硫唑嘌呤是主要针对细胞免疫的免疫抑制剂（另有甲氨蝶呤，而因对胎儿毒性大，不能用），主要作用是抑制免疫反应及细胞毒性,降低NK细胞,促进孕囊着床及胎盘形成。（2）静脉注射丙种球蛋白：具体使用方法很多，不一一介绍。主要作用是降低NK细胞数和活性,降低TNF-α/IL-10比值,改善封闭抗体阴性、绒毛膜下血肿、自身抗体、免疫性宫内生长迟缓或羊水少。用免疫球蛋白治疗前注意检查IgA水平，如果缺乏，则不能使用，因首次注射后产生抗IgA抗体，再次注射后引起过敏反应，注意多喝水，防止血栓形成。（3）抗TNF-α抑制剂：包括国产的强克、益赛普和安柏诺及进口的恩利或修美乐，作用是降低TNFα水平、NK细胞活性和TNF-α/IL-10比例，改善子宫内膜异位症。（4）阿司匹林和或低分子肝素抗凝（孕期不用华法林，哺乳期可用）：抗磷脂综合征和血小板聚集率增高的患者必须使用。同种免疫复发性流产可选择主动免疫，即丈夫或(和)第三方淋巴细胞免疫原注射，是一种刺激母体产生封闭抗体的免疫疗法，使用前，需停用免疫抑制剂，并检查夫妻双方和第三方的HLA，看有无相同位点，如果不相同，则可使用。另外，免疫球蛋白是二线治疗。

如果患者同时合并以下问题，也需要处理或用药。如染色体异常可做三代试管辅助生殖，生殖道解剖结构异常做手术，甲状腺功能低下者用优甲乐，高泌乳素血症者用溴隐亭，糖尿病孕妇可用二甲双胍，甲亢孕早期用丙基硫氧嘧啶，孕中晚期和哺乳期用他巴唑。高血压者可用噻嗪类利尿剂（不与袢利尿剂合用,以避免减少胎儿血流）、甲基多巴、肼苯哒嗪和拉贝洛尔，不能用ACEI 和ARB，以防胎儿肾脏不发育。黄体功能不全使用达芙通(地屈孕酮)，内膜较薄(低于8mm)和雌激素低用补佳乐(雌二醇)。免疫复发性流产的诊治涉及到妇产生殖、内分泌、儿科、血液和风湿免疫等多个专业，属交叉学科，诊疗风险较高，如抗凝药用多了，导致大出血，抗免疫药也不能乱用，剂量不能太大，使用不当导致胎儿畸形。所以，目前国内能很熟练地掌握这方面诊疗的大夫很少。

续青萍:孕妇服用那么多药物，是否会对孩子造成伤害？

刘湘源: 这是很多孕妇非常关心的问题。总体来看，我们没有发现因为服用这些被容许使用的药物带来胎儿问题。我们治疗了数千例患者，几乎没有发现过胎儿畸形和智力异常的。只要把握药物的种类、剂量和使用时间，一般不会发生问题。相反，有一些明确的自身免疫病，如狼疮和干燥综合征患者，在孕期是必须使用羟氯喹一类的药物，否则可能引起胎儿心脏传导阻滞或流产等。虽然药物说明书上，写着孕妇禁用，但实际上，几乎所有的药物说明书上，均有这类提醒，因为这些药物是不可能在孕妇身上做试验的，但随着后来的临床实践发现，这些药物对怀孕的影响很小。

续青萍:免疫复发性流产患者如何定期复诊和监测？

刘湘源:用药2-6周测一次，越是孕晚期，越要密切。不同疾病病和用不同药物需监测不同的指标，如甲状腺功能低下用优甲乐则需要监测甲状腺功能，抗磷脂综合征需要监测抗磷脂抗体和凝血指标，使用低分子肝素则需要监测D-二聚体、血栓弹力图和易栓组合，用阿司匹林需监测大便常规和血小板聚集率等，使用免疫抑制剂则需检测血尿常规和肝肾功能。接受同种免疫治疗的患者期间禁服免疫抑制剂，每次注射后7~10天,检测NK细胞和Th1/Th2比值,如果连续3~4周均正常,则可停用。总结主要监测的项目包括：（1）常规:血尿常规、肝肾功能、血沉,血糖,TNF与白介素10比值,血小板聚集率,淋巴细胞亚群,易栓组合,D2聚体,胎儿超声,子宫动脉和脐动脉超声。（2）以前异常项目:甲功,泌乳素,ds-DNA,免疫球蛋白,补体, IgM和IgG型抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体,封闭抗体,IgM型TORCH,血栓弹力图,（3）如果叶酸基因代谢纯合子或杂合子突变,监测叶酸和同性半胱氨酸。（4）狼疮孕妇随访频率要密一些：孕20周内每4~6周随访1次，孕20~28周每2周1次,孕28周后每周1次,随访病情变化、体检、血常规、血生化、尿常规、抗ds-DNA抗体、补体C3和C4、CH50、尿酸和抗心磷脂抗体等。（5）加强对胎儿的监测：①孕早期:从第10周开始,每次就诊时监测胎心音；②孕中期:每2周就诊时,监测胎心音; 第18~20周应用B超检查有无先天性缺陷; 通过测定子宫底高度评估胎儿的发育状态,必要时应用超声检查；③孕晚期:每3~4周进行超声检查; 每周进行子宫底高度评估胎儿的发育状态;第28~30周应用多谱勒进行生物物理学检测(如羊水量、胎动、呼吸及胎心音等);如仍不放心,应进行更密切的随诊。

续青萍:免疫复发性流产患者分娩注意哪些？哺乳期注意？

刘湘源:孕满37周后,若病情稳定且无禁忌时,可阴道分娩; 当有病情活动或并发症且用大剂量激素或免疫抑制剂宜选剖宫产。无异常情况，以硬膜外麻醉为主；而血小板低于20×109/L者以全麻(要求胎儿3分钟内剖宫产出)为主。长期用激素者,手术时需暂时增加激素量。术后需止血、促宫缩和抗炎。如果病情平稳，能承受忙碌，且服用药物毒性小，仅有小剂量激素和羟氯喹等，应该是可以母乳喂养的。对于明确的抗磷脂综合征患者，有早产风险行硬膜外麻醉者在36~37周时可将低分子肝素换为肝素(半衰期短,易排出)，当然，不换也可以；拟行剖宫产孕妇, 治疗量肝素或低分子肝素在术前24h停用，而预防量低分子肝素在术前12h停用；有血栓高风险但预计产程仅1~2h者则肝素减量,产程中继续滴注；大部分自然分娩或剖宫产后6~8h应再次用肝素；血栓高危患者应产后2~4h恢复用肝素；骨质疏松高危者产后病情稳定后肝素改为华法林,低危患者肝素用到产后6~12周(也可改用华法林)。

续青萍: 抗SSA和抗SSB抗体阳性孕妇易出现新生儿狼疮、胎死宫内、水肿及心脏传导阻滞，如何防范？

刘湘源: 抗SSA和抗SSB抗体阳性的孕妇出现以上问题的几率不是太高，只有百分之几，故不需要“狼来了，人人自危”，毕竟发生率不高，但有过类似患儿的孕妇再次妊娠时，就要注意了，因发生率增高10倍，需进行如下防范：持续用羟氯喹，同时在孕第14周和18周用免疫球蛋白1g/kg.d静脉输入，口服甲强龙，在孕期14周用32mg/d，第16周减至16mg/d，第24周减至8mg/d并维持。对于怀孕中胎儿出现了房室传导阻滞合并心肌炎、慢性心衰和或严重水肿改变，则用地塞米松4mg/d+血浆置换直到分娩。

续青萍:我国免疫复发性流产患者的发病率是否越来越高？其原因到底是什么？与生活习惯有关？

刘湘源:不清楚我国免疫复发性流产的发病率是否越来越高？毕竟缺乏这方面的流行病学调查（当然，我们可以做研究）。但从我们门诊的火爆，从大家周围的亲属和朋友来看，几乎没有人没有听说过复发流产、胎停和不能着床问题，其中，肯定有不少是因为免疫因素引起的。我周围的朋友有类似问题真的很多。具体原因不清楚，也许与环境污染如装修污染、雾霾、染发、使用辐射大的设备，反复做人工流产，工作压力大，焦虑抑郁、不良生活习惯（如抽烟、大量饮酒、饮咖啡，熬夜），不健康饮食，反复感染等因素有关。

续青萍:随着两孩政策开放，越来越多的女性朋友面临着二胎生育问题，她们是免疫复发性流产的高发人群吗？

刘湘源:两孩政策的开放吸引了很多的妈妈，尤其是70后和80后，这些妈妈多数已超过35岁，属于高龄生育期妇女了，她们发生复发流产（包括免疫相关的）的风险肯定是增高的，有人总结她们生育可能出现的四大问题：难怀孕、易流产、易大出血和胎儿缺陷（如先天愚型）多。岁月不饶人，年龄增大，卵子的质量也逐步降低，出现内分泌和免疫问题的可能性也增大。值得注意的是，对于高龄女性的复发性流产,一定记得做胚胎染色体检查,排除是否是染色体异常导致的流产。对高龄女性，可做如下几项检查评估生育能力，即抗苗勒氏激素（AMH）、卵泡刺激素和超声下窦卵泡数（阴道超声测早卵泡期直径约0.2-0.8mm的窦状卵泡数），如抗苗勒氏激素>2、卵泡刺激素<8和超声下窦卵泡数≥5个提示生育力正常，这是日本提出的标准。< span="">所以，记住一点，什么年龄就应该做什么事，很多20多岁的年轻女性，想多玩几年，结婚了，不要孩子，或者怀孕了，就做人工流产，最后年龄大了，觉得还是应该要一个，否则老了没人照顾，就出问题了。另外，生育第一胎时正常，不代表生育第二胎时一定不会发生复发性流产。毕竟生完一个孩子后，又过了好几年，生活环境在不断变化，人的年龄也增长，此时非彼时了。

续青萍:复发性流产有哪些并发症？复发性流产不及时进行治疗会导致什么严重后果？

刘湘源:复发性流产可能并发宫腔粘连、宫外孕、大出血、先兆子痫、胎死宫内等不良妊娠结局。复发流产随着流产次数的增多而增多，第一次自然流产后，再次发生自发流产的风险仅12%左右，但第二次自然流产后，再次发生自发流产的风险增加3倍，连续3次以上的自然流产，则再次发生自然流产的风险达80%。带来的后果主要来自精神上和身体上的。尤其是精神上的打击是非常大的，很多患者整天以泪洗面，来自家庭、社会的压力非常大，很多人需要看心理医生，甚至精神病院，还有离婚和自杀的。

续青萍:有无预测自然流产可能复发的因素？

刘湘源:预测可能复发的因素还是有的，主要包括：（1）孕妇年龄大：>35岁，复发率增加。（2）流产胚胎染色体正常且无畸形：较异常者高。（3）流产发生时间晚：复发率越高。（4）夫妻精神紧张：复发率高。（5）无活产史者：复发率高。

续青萍:有什么好的方法让女性朋友避免出现复发性流产？

刘湘源:（1）患者教育：健康生活，绿色饮食，低热量饮食，营养丰富，富含多种维生素，适当运动，有氧运动、慢跑、快走和游泳等，避免运动损伤；控制体重（体重过重易致高血压、糖尿病、内分泌失调、维生素缺乏、微量元素缺乏、血栓性疾病）；戒除不良嗜好，避免高铅工作环境，避免接触有害物质，避免长时间电脑操作，避免过多的社会交往，避免夫妻年龄太大时才备孕等。（2）调整心态，缓解焦虑情绪。（3）如果出现2次或以上自然流产时，及时去医院做全面的产前检查，包括遗传因素检查、生殖道解剖结构检查、内分泌检查、感染因素检查、血栓前状态相关因素检查及免疫因素检查，争取找到病因，采取预防性的措施，减少再次流产的发生率。（4）其他：避免反复做人工流产，避免月经期的同房。

续青萍:您能简单介绍一下北京大学第三医院风湿免疫科对免疫复发性流产治疗的优势？

刘湘源:我们风湿免疫科的诊疗范围很广，包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、痛风、强直性脊柱炎、硬皮病、干燥综合征、系统性血管炎、白塞病、复发性多软骨炎、多肌炎、皮肌炎、骨关节炎、纤维肌痛综合征等。近几年，意外地治疗了大量复发性流产、胎停、死胎、早产等患者，形成了治疗优势，这类病人越来越多，也许是口口相传所致。确实我们医院有这方面的优势，北医三院是我国第一例试管婴儿诞生之地，生殖中心门诊患者每天2000人以上，反复移植失败或复发性流产的患者很多，经验比较丰富。化验和检查项目比较齐全。我们科与每名复发流产患者建立了微信联系和档案，可随时咨询，且有患者微信群，可彼此介绍成功经验交流和进行心理安慰。尤其是，我们有两个微信公众号，分别是《中国风湿病公众论坛》（微信号是liuxiangyuan2013-10）和《刘湘源风湿免疫之家》(微信号是liuxiangyuan2016)，已关注的人数接近10万，里面有大量的知识介绍，并可咨询、加号、挂号、自动回复和查阅化验单等，如在《中国风湿病公众论坛》左下方虚拟键盘上，分别输入“胎停”和“胎停信1”，即有大量关于复发流产的知识和患者来信和我们的回信出现，广大的观众朋友可以关注。未来，我们也希望多与妇产科、生殖医学科、内分泌科等进行合作，更好地服务患者。